Генетические исследования биоэлектрической активности мозга человека

Помимо морфологического разнообразия наблюдается значительная вариативность и в функционировании мозга человека, что проявляется в специфике биоэлектрической активности. Наиболее распространенными методами исследования биоэлектрической активности мозга являются регистрация электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и связанных с событиями потенциалов мозга, или вызванных потенциалов (слуховых, зрительных, соматосенсорных и связанных с движениями). Как ЭЭГ, так и вызванные потенциалы (ВП) характеризуются своеобразным рисунком, отличающимся у разных индивидов, но, в то же время, сохраняющим индивидуальную специфику, что выявляется при повторной регистрации этих видов активности у одних и тех же людей. Такие особенности биоэлектрических паттернов мозга позволили предположить, что в индивидуальных особенностях функционирования мозга проявляются наследственные черты.
Методы регистрации ЭЭГ и ВП начали применяться достаточно давно - еще в первой половине ХХ в. В 1929 г. Г. Бергер зарегистрировал волновую активность мозга у человека. Достаточно регулярные волны с частотой около 10 колебаний в секунду, доминирующие в ЭЭГ большинства людей в состоянии покоя, были названы им "альфа-ритмом" (ритм Бергера). В 1939 г. Дэвис, регистрируя ЭЭГ, обнаружил большую негативную волну, появляющуюся через 100-200 мс после подачи звукового стимула. С тех пор методы регистрации ЭЭГ и ВП мозга стали неотъемлемой частью нейрофизиологических исследований. (Более подробно с этими методами можно познакомиться в руководствах по нейро- и психофизиологии.) Примерно в те же годы возник вопрос о происхождении устойчивых индивидуальных различий в биоэлектрической активности мозга. Можно было предположить, что различные индивидуальные варианты паттернов ЭЭГ и ВП имеют наследственную природу. Чтобы проверить это предположение, исследователи обратились к методу близнецов.
Исследования электроэнцефалограммы в психогенетике. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) есть результат регистрации разности электрических потенциалов между различными точками кожного покрова головы. Она представляет собой сумму ритмических колебаний различной частоты. В зависимости от частоты выделяют различные ритмические составляющие ЭЭГ: дельта-волны с частотой до 4 Гц, тета-волны с частотой 4-8 Гц, альфа-волны с частотой 8-13 Гц, бета-волны с частотой 15-50 Гц. В состоянии покоя в темноте с закрытыми глазами в ЭЭГ человека, как правило, преобладают альфа-волны, хотя встречаются индивиды, у которых альфа-ритм почти не регистрируется.
Общий рисунок, или паттерн, ЭЭГ каждого человека удивительно своеобразен. Его индивидуально-специфический характер, сложившись к 15-18 годам, сохраняется на протяжении длительного периода жизни, почти не меняясь. Эта особенность ЭЭГ побудила исследователей уже на первых этапах развития электроэнцефалографии искать наследственные причины наблюдающихся индивидуальных различий. Первое такое исследование было выполнено на 8 парах МЗ близнецов в 1936 г. (Davis H., Davis P., 1936). Авторы отметили поразительное сходство рисунков ЭЭГ у идентичных близнецов. Казалось, что у МЗ близнецов энцефалограммы отличаются не более чем у одного человека. Даже у МЗ близнецов, разлученных с самого раннего детства, паттерны ЭЭГ были удивительно похожими (Juel-Nielsen N., Harvald B., 1958). ЭЭГ-паттерн, как одна из надежных характеристик фенотипа, может быть использован для определения зиготности близнецов. Примеры энцефалограмм МЗ и ДЗ близнецов приведены на рисунке 10.3 а, б.

Генетические исследования ЭЭГ можно проводить, используя два разных подхода. Первый из них предполагает работу с целостным паттерном ЭЭГ. В этом случае ЭЭГ выступает как качественный признак. Сходство родственников при этом оценивается по принципу конкордантности. Исследователи пользуются при этом так называемым методом "слепой классификации". Это напоминает игру в парные картинки. После регистрации ЭЭГ у группы родственников (например, близнецов) приглашается независимый эксперт, который получает в свое распоряжение множество анонимных записей биоэлектрической активности. Его задача - подобрать пары по принципу сходства общего рисунка ЭЭГ. Те "картинки", которые он сочтет сходными, будут означать конкордантные пары, остальные - дискордантные. Таким способом выполнялись первые исследования. Наиболее последовательно это направление представлено в работах Ф. Фогеля и его коллег (Vogel F., 1970; Vogel F. et al., 1979). На этих исследованиях стоит остановиться подробнее.
Для выяснения роли наследственности в вариативности ЭЭГ авторы пользовались близнецовым, семейным и популяционным методами. На больших контингентах испытуемых было выявлено 6 своеобразных паттернов ЭЭГ (рис. 10.4), которые довольно редко встречаются в популяции (до 5 %). При исследовании более 200 семей пробандов, т.е. лиц, обладающих этими вариантами ЭЭГ, оказалось, что почти все эти ЭЭГ-паттерны наследуются по аутосомно-доминантному типу (табл. 10.2). Три из них были впоследствии внесены в каталог "Наследственные признаки человека".

Таблица 10.2

Наследуемые ЭЭГ-варианты по Фогелю

Еще одним интересным моментом в исследованиях Ф. Фогеля является сопоставление психологических типов пробандов, обладающих описанными вариантами ЭЭГ. Психологическое обследование пробандов включало стандартные тесты, измеряющие интеллект, концентрацию внимания, особенности сенсорной и моторной сферы, а также стандартные личностные опросники. Приведем два описания для крайних вариантов ЭЭГ ("монотонные альфа-волны" и "низковольтная ЭЭГ"):
1. Монотонные альфа-волны (45 пробандов, аутосомно-доминантный тип наследования). Обладатель этого варианта ЭЭГ активен, стеничен, эмоционально стабилен, хорошо контролируем, устойчив к стрессу. Точность работы в тестах на концентрацию внимания и кратковременную память выше среднего, в то же время он не отличается высокой скоростью работы. Исследования семей выявили некоторую положительную ассортативность для этого типа ЭЭГ. Предполагаемая нейрофизиологическая основа указанных психологических особенностей - возможность значительной модуляции и селективного усиления афферентных стимулов благодаря особой регулярности альфа-ритма. (Предполагается, что одной из функций альфа-ритма ЭЭГ в приеме и переработке поступающих сигналов является скрининг и селективное усиление информации).
2. Низковольтная ЭЭГ (контртип предыдущего, 47 пробандов, аутосомно-доминантный тип наследования). Психологически пробанд отличается расслабленной и беззаботной позицией, экстраверт, ориентирован на группу, малоинициативен. Интеллект и особенно пространственные способности выше среднего. Относительно низкие показатели в тестах на концентрацию. Нейрофизиологически такой паттерн ЭЭГ должен быть связан со слабой модуляцией и селективным усилением афферентных стимулов.
В дальнейших исследованиях пробандов, обладающих этими крайними вариантами ЭЭГ (Vogel F., Propping, 1981), были получены доказательства существования и биохимических различий. Изучалась активность фермента допамин-бета-гидроксилазы (ДБГ), причастного к синтезу одного из переносчиков нервного возбуждения в нервной системе. Средняя активность ДБГ у обладателей монотонных альфа-волн была почти вдвое выше, чем у обладателей противоположного типа (низковольтной ЭЭГ). Таким образом, наследственные различия в ЭЭГ оказались связанными и с различиями более высокого уровня (психологическими), и с различиями в биохимических процессах, которые ближе всего отстоят от уровня действия генов. Исследования такого рода демонстрируют важность изучения наследуемости не только психологических характеристик, но и сопоставления их с психофизиологическими и биохимическими показателями, являющимися промежуточными характеристиками фенотипа на пути от гена к поведению.
Рассматривать ЭЭГ как качественный признак, естественно, можно, но вряд ли это достаточно перспективно, поскольку между выделенными Ф. Фогелем крайними вариантами паттернов существует множество переходных, не поддающихся четкой классификации. Случай с наследованием паттернов ЭЭГ является, по-видимому, довольно типичным для генетики поведения явлением. Сложный мультифакториальный признак варьирует столь значительно, что его можно рассматривать как результат проявления различных сочетаний множества генов. Возможно, существуют главные гены, определяющие какие-то крайние варианты признака, и тогда индивиды, у которых модифицирующие влияния других генов выражены слабее, будут демонстрировать наследование по Менделю, тогда как в остальных случаях мы будем иметь более сложное наследование. Ряд наследственных мультифакториальных заболеваний демонстрируют похожую картину. Например, для болезни Альцгеймера с ранним началом заболевания уже удалось обнаружить главные гены-кандидаты, тогда как все другие варианты заболевания пока еще исследуются.
Исследования Ф. Фогеля представляют один из подходов к изучению генетики ЭЭГ. Здесь ЭЭГ рассматривается как качественный признак. Второй, более распространенный, подход связан с представлением ЭЭГ в виде ряда количественных показателей. В зависимости от своих возможностей исследователи измеряют различные параметры - частоты и амплитуды отдельных ритмических составляющих, спектральные характеристики, латентные периоды реакций, параметры синхронности ритмов в отдельных областях регистрации и т.д. Познакомиться с методами количественного анализа ЭЭГ можно в специальных руководствах по электроэнцефалографии. Набор таких количественных показателей характеризует каждую конкретную энцефалограмму. Соответственно, по каждому из параметров можно сравнивать родственников (близнецов, сибсов) и получать корреляции и оценки наследуемости.

Задача изучения наследственности ЭЭГ напоминает задачу изучения наследственности почерка человека. Можно сопоставлять почерки на глаз, делая субъективные заключения о конкордантности и дискордантности родственников, а можно подойти более научно: разработать систему количественных оценок и проводить, например, измерения размеров букв, их наклона, количества букв в строке, расстояния между строками и т.д. В этом случае почерк каждого человека будет представлен в виде ряда количественных характеристик, по которым можно проводить сравнение родственников.

Большинство исследователей, изучающих наследственность ЭЭГ, используют именно такой количественный подход. Кстати, в работах Ф. Фогеля такой способ оценки также представлен. На рисунке 10.5 приводится пример такого подхода с использованием метода близнецов (Мешкова Т.А., 1988). Столбцы диаграмм соответствуют коэффициентам внутриклассовой корреляции МЗ и ДЗ близнецов и пар неродственников по количественным параметрам альфа-ритма. Обращают на себя внимание очень высокие коэффициенты корреляции, характерные для МЗ близнецов. Коэффициенты корреляции ДЗ примерно наполовину ниже. Такое соотношение типично для аддитивного типа наследования количественного признака. Действительно, проверка гипотезы с помощью метода подбора моделей (см. тему 5) подтверждает высокий вклад аддитивной генетической составляющей (табл. 10.3). Вклад общей среды (VC) имеет место только в отведениях ЭЭГ с височных, теменных и центральных отделов мозга, во всех отведениях наблюдается больший или меньший вклад различающейся среды (VW).

Таблица 10.3

Коэффициенты внутриклассовой корреляции и разложение (в %) фенотипической дисперсии амплитуды альфа-ритма

Недавно исследователи из Нидерландов (Beijsterveldt van C.E.M., Baal van G.C.M., 2002) подвели итог результатам работ по генетике ЭЭГ, выполненных в разные годы в различных странах. Во всех этих работах (всего их более 40) использовался количественный подход к анализу ЭЭГ (в основном спектральный анализ). Подавляющее большинство исследований, вошедших в обзор, были выполнены методом близнецов, хотя представлен и семейный метод. Авторами была применена процедура мета-анализа. Мета-анализ - это метод статистического анализа, позволяющий объединять результаты многочисленных самостоятельных исследований. Исходя из результатов 11 близнецовых исследований, выполненных в разных странах, авторы подсчитали, что в среднем показатель наследуемости спектральной мощности альфа-ритма составляет 79%. Это весьма высокий показатель. Для частоты альфа-ритма по результатам 5 близнецовых исследований "мета"-наследуемость частоты альфа-ритма оказалась также чрезвычайно высокой - 81%. На рисунках 10.6 и 10.7 приводятся результаты мета-анализа по параметрам альфа-ритма.
Исследования наследуемости электроэнцефалограммы представляют интерес как своеобразный промежуточный этап к познанию механизмов наследуемости психологических признаков и различных психических заболеваний. Благодаря высокой наследуемости ЭЭГ может рассматриваться как один из перспективных маркеров для проведения анализа сцепления и анализа ассоциаций при изучении поведенческих фенотипов более высокого уровня.

В настоящее время уже удалось локализовать ген, ответственный за низкоамплитудный вариант ЭЭГ. Он оказался связан с маркером дистальной части длинного плеча хромосомы 20 (см. Видео).
Исследования вызванных потенциалов в психогенетике. Вызванные потенциалы (ВП) представляют собой изменения биоэлектрической активности в ответ на внешние или внутренние стимулы (как правило, в интервале 0-500 мсек после действия стимула). Эти колебания биоэлектрической активности называют также потенциалами мозга, связанными с событиями, поскольку они могут регистрироваться и при отсутствии раздражителя: если в цепи событий вероятность появления сигнала высока, но очередной сигнал не появляется, возникает биоэлектрический ответ на его отсутствие. ВП могут быть зарегистрированы и перед произвольным движением.
Вызванные потенциалы несколько варьируют от стимула к стимулу, поэтому для их анализа сначала производят суммирование и усреднение отрезков ЭЭГ, сопутствующих событию. В дальнейшем анализируют усредненные колебания (рис. 10.8). ВП представляют собой ряд позитивных и негативных колебаний биопотенциала, которые возникают через короткий промежуток времени после подачи стимула, называемый латентным периодом (рис. 10.9). Вызванные потенциалы, как и ЭЭГ, подвергаются количественному анализу. Как правило, измеряются латентные периоды и амплитуды отдельных компонентов. Для удобства позитивные компоненты обозначают буквами Р, а негативные - N. Компоненты нумеруют в порядке появления (например, N1, P2) или в соответствии с латентным периодом его появления. Например, компонент Р300 - это позитивное колебание с латентным периодом 300 мсек.

Вызванные потенциалы отражают процессы переработки информации в нервной системе. Условно выделяют "экзогенные" и "эндогенные" компоненты. Экзогенные компоненты регистрируются сразу же после подачи стимула и отражают активность специфических проводящих путей, по которым поступают афферентные сигналы, и зон мозга, в которых они обрабатываются. Эндогенные компоненты связывают с активностью неспецифических ассоциативных областей коры. ВП, связанные с разными сенсорными системами (зрительные, слуховые, соматосенсорные, связанные с движениями) отличаются своими характеристиками (рис. 10.10). Для психофизиологии наибольший интерес представляют те колебания биоэлектрической активности, которые регистрируются позже 60 мсек, поскольку они отражают активность коры головного мозга и связаны с психологическими особенностями человека.

Вызванные потенциалы, так же как ЭЭГ, отличаются индивидуальным своеобразием. Индивидуальный рисунок ВП также характеризуется устойчивостью, т.е. мало варьирует при повторных регистрациях у одного и того же человека, хотя его устойчивость меньше, чем ЭЭГ. Чтобы проверить, не отражает ли индивидуальная специфика ВП влияния наследственных факторов, были проведены исследования близнецов и других родственников. По многочисленности эти исследования сильно уступают психогенетическим исследованиям интеллекта и других психологических характеристик, но все же их достаточно, чтобы можно было на сегодняшний день сделать некоторые обобщающие заключения.
Регистрация вызванных потенциалов у близнецов демонстрирует сходство волновой формы у МЗ и меньшее совпадение у ДЗ (рис. 10.11, 10.12, 10.13, 10.14 и 10.17).

В каждой паре ВП одного близнеца представлен сплошной линией, второго - пунктирной. Отметьте сходство латентностей пиков, волновой формы и изменений по мере роста интенсивности стимула. В паре 1 - слева - компонент P₁₀₀N₁₄₀ заметно возрастает по мере роста интенсивности стимула (augmenting) в паре 2 тот же компонент уменьшается (reducing).

Как правило, в исследованиях ВП применяют количественный подход и сходство родственников оценивают по параметрам латентных периодов и амплитуд отдельных компонентов, хотя в первых исследованиях оценивалось в основном общее сходство волновой формы. В уже упоминавшемся обзорном исследовании, выполненном недавно в Нидерландах (Beijsterveldt van C.E.M., Baal van G.C.M., 2002), помимо данных по ЭЭГ, авторы обобщили результаты генетических исследований вызванных потенциалов (около 30 работ). Среди всех характеристик ВП авторы выбрали для мета-анализа амплитуды и латентности эндогенного компонента Р300, поскольку в большинстве близнецовых исследований показатели наследуемости именно этого компонента варьируют от умеренных до высоких значений. Мета-наследуемость Р300 (по результатам пяти близнецовых исследований) оказалась равной в среднем 60% для амплитуды и 51% - для латентности (рис. 10.15).

Как ЭЭГ, так и ВП позволяют изучать различия в биоэлектрической активности отдельных областей коры головного мозга, поскольку отведение биопотенциалов может осуществляться с различных точек поверхности головы. Это еще одно из преимуществ таких "эндофенотипов", как ЭЭГ и ВП. При изучении наследуемости биоэлектрических параметров часто отмечаются межзональные различия в коэффициентах кореляций между родственниками (в основном это близнецы) и в коэффициентах наследуемости. Приведем два примера.
В исследовании ЭЭГ у близнецов, проведенном Т.А. Мешковой (1988), были обнаружены межполушарные различия в коэффициентах наследуемости, особенно характерные для височных зон коры. Коэффициенты наследуемости некоторых количественных параметров ЭЭГ оказались заметно более низкими в левом височном отведении по сравнению с правым. Возможно, это может объясняться более высокой пластичностью левого полушария, в котором у большинства людей локализуются речевые функции и моторика ведущей руки. Средовые воздействия, испытываемые в онтогенезе, могут оказывать большее влияние на структуры левого полушария, поскольку в процессе развития ребенка происходит интенсивное становление речи и праворукости.
Топографические различия в коэффициентах наследуемости ВП были продемонстрированы в работе О'Коннера с соавторами (O'Conner S. et al., 1994; цит. по: Равич-Щербо И.В. с соавт., 1999). Схема эксперимента, которой в настоящее время широко пользуются нейрофизиологи, носит название oddball paradigm. От испытуемого требуется нажимать на кнопку при появлении редко встречающегося звука и игнорировать часто встречающийся. Такая схема позволяет исследовать избирательное (селективное) внимание. По современным представлениям процессы переработки информации и принятия решения при селективном внимании отражаются в компонентах N1 и Р300. Их амплитуды и латентности отличаются индивидуальной специфичностью и стабильностью. Выполненное на близнецах исследование обнаружило топографические различия в коэффициентах наследуемости (рис. 10.16).

Психогенетические исследования, проводимые с помощью метода вызванных потенциалов, позволяют взглянуть на особенности переработки информации в нервной системе в несколько ином ракурсе, чем это обычно делается в работах нейрофизиологов, когда не стоит задача оценки наследуемости. В качестве примера рассмотрим исследование зрительных ВП, проведенное на взрослых близнецах Т.М. Марютиной и Т.Г. Ивошиной (1984). Исследование интересно тем, что в нем использовалось семь вариантов зрительных стимулов: вспышка, симметричная геометрическая фигура, комбинация букв ДМО, хаотический набор элементов, из которых складывалось изображение дома, слово ДОМ, рисунок дома, шахматное поле. Следует обратить внимание на то, что ряд стимулов несли в себе семантическую нагрузку (рис. 10.17).

Авторам удалось получить интересные результаты: максимум наследственных влияний обнаружился в реакциях на вспышку и шахматное поле (60 и 62% соответственно), минимум - в ответах на семантические стимулы (рисунок дома и слово ДОМ - 31 и 29%). При разложении фенотипической дисперсии на наследственные и средовые компоненты, оказалось, что в реакциях на семантические стимулы значительный вклад в изменчивость вносит общая среда. Это исследование демонстрирует зависимость коэффициента наследуемости от условий эксперимента: наследственные различия ярче всего проявляются в физиологических реакциях на элементарные стимулы, не несущие смыслового содержания. При переработке смысловой информации на первый план выдвигаются средовые компоненты, за счет действия которых, по-видимому, формируется основная часть изменчивости зрительных вызванных потенциалов.
Еще одно интересное психогенетическое исследование также связано с использованием метода вызванных потенциалов. С.Б. Малых (1986) регистрировал у близнецов потенциалы мозга, связанные с движением (ПМСД), в трех экспериментальных ситуациях. Первая ситуация требовала от испытуемого произвольно время от времени нажимать на кнопку. Во второй и третьей ситуациях то же самое движение испытуемого использовалось для сообщения о прогнозируемом событии. Сигналами служили звуки, подаваемые в наушники справа и слева, с разной вероятностью (1,0 и 0,5). Испытуемый нажатием на кнопку должен был предсказывать появление очередного звука в правом или левом наушнике. Регистрировались ПМСД, сопутствующие нажатию на кнопку. Оказалось, что вклад наследственных и средовых компонентов в вариативность показателей ПМСД, зарегистрированных в ответ на однотипное движение (нажатие на кнопку) существенно различается в зависимости от ситуации эксперимента. Чаще всего влияние генотипа обнаруживалось в ситуации прогноза равновероятностных событий (54% всех анализируемых показателей) и реже всего - при простых произвольных движениях (20% показателей). Поразительно, что при регистрации биоэлектрических реакций мозга, сопутствующих одному и тому же движению, мы наблюдаем разные причины межиндивидуальной вариативности. В первом случае гораздо больше вклад генетической составляющей, а во втором случае - средовой. По-видимому, как считает автор, все дело в том, что одно и то же движение оказалось в разном психологическом контексте. При произвольном нажатии на кнопку движение являлось целью деятельности испытуемого, а в ситуации прогноза целью был сам прогноз, а то же самое движение служило лишь средством для осуществления этой цели.