Поразительное единообразие гомеозисных генов у червей, мух, кур и людей еще раз подчеркивает общность нашего происхождения от единого предка. Обнаружить это сходство нам позволило знание генетического кода — языка, на котором записаны прописи белков в генах. Мы сравнили «тексты» генов и обнаружили в них общие «слова». Точно так же, но в иной исторической перспективе, сравнение языков дает возможность проследить общие корни разных народов. Например, итальянский, французский, испанский и румынский языки происходят от латинского языка, на котором говорили в Древнем Риме. Историю миграции народов можно изучить, если объединить в исследовании лингвистический и генетический анализ родственных связей между людьми. Напрасно историки сетуют на отсутствие исторических документов, свидетельствующих о переселении того или иного народа в далеком прошлом. Такие документы есть. Это гены и язык, на котором мы говорим. По причинам, которые я постепенно буду раскрывать в этой главе, хромосома 13 является отличной отправной точкой для разговора о генеалогии человечества.
В 1786 году английский судья в Калькутте сэр Уильям Джонс (William Jones) созвал съезд Королевского азиатского общества (Royal Asiatic Society) и объявил о своем открытии: древнеиндийский язык санскрит является прародителем латинского и греческого языков. Благодаря тому что Джонс владел многими языками, он обнаружил сход
ство санскрита также с кельтским, готским и персидским языками. Он предположил, что все эти языки имели общее происхождение. Джонс пришел к такому заключению по той же причине, по которой современные генетики сделали вывод о существовании 530 млн лет назад округленных плоских червей — предков большинства современных животных. Этой причиной явилось сходство слов. Например, слово «три» звучит как «tres» в латинском, «treis» — в греческом и «tryas» — в санскрите. Безусловно, в отличие от генетического «языка» в разговорных языках гораздо проще происходит заимствование слов у народов, которые живут на соприкасающихся территориях. Можно предположить, что слово «три» было занесено в санскрит из языков европейских народов. Но дальнейшие исследования подтвердили правоту Джонса. Все эти народы на огромной территории от Индии до Ирландии когда-то были одним народом и жили вместе на одной территории. Затем в ходе вековой истории миграций общий язык рассыпался на диалекты, которые стали самостоятельными языками.
Сравнив языки, мы даже можем предположить, какими были наши общие предки. Индоевропейцы примерно 8 ООО лет назад начали мигрировать из своей земли обетованной, которую некоторые считают современной Украиной, но, скорее, это была территория современной Турции (во всех индоевропейских языках есть общие корни слов, обозначающих холмы и быстрые горные потоки). Наши предки занимались земледелием и скотоводством — во всех языках есть общие слова, обозначающие урожай, коров, овец и собак. Если учесть, что согласно археологическим данным земледелие в те времена только зарождалось в так называемом перекрестке изобилия — Сирии и Месопотамии, — становится понятным, что своему успеху в расселении на двух континентах наши предки обязаны владению передовой технологией тех времен — умением обрабатывать землю и выращивать урожай. Но разнесли ли они вместе со своим языком по дальним землям также свои гены? К этому вопросу мы еще вернемся чуть позже.
На родине индоевропейских народов — в Анатолии — сейчас говорят по-турецки, на языке, который не относится к индоевропейской группе и был занесен сюда позже дикими всадниками с бескрайних степей центральной Азии. Эти «алтайские» народы также владели передовой технологией — они разводили и использовали лошадей, о чем свидетельствует не только история, но и их язык. У всех народов алтайской группы много общих слов, связанных с лошадьми. Третья большая языковая группа —уральская. На языках этой группы говорят народы севера России, Финляндии, Эстонии и, как ни странно, венгры. Расселение этих народов происходило в несколько этапов, примерно в то же время, когда в Европе появились индоевропейцы. Вероятно, они тоже были обладателями какой-то передовой технологии, возможно, занимались разведением северных оленей. В классической форме уральский язык сохранился сейчас только у самоедов — оленеводов северо-западной части России.
Но если мы копнем глубже, то найдем свидетельства того, что эти три группы языков — индоевропейская, алтайская и уральская — также сходятся к одному общему языку, на котором говорили народы Евразии примерно 15 ООО лет назад. Судя по общим корням во всех языках, это был народ охотников-собирателей, у которых еще не было домашних животных за исключением, возможно, собаки (волка). Нет общего мнения по поводу того, какие народы являются их прямыми потомками. Русские лингвисты Владислав Иллич- Свитыч и Агарон Долгопольский относили к афро-азиатскому семейству также арабский язык и языки Северной Африки, тогда как Джозеф Гринберг (Joseph Greenberg) из Станфордского университета исключает эти языки, но добавляет к данному семейству языки коряков и чукчей, проживающих на северо-восточной оконечности Азии. Иллич- Свитыч даже написал небольшую поэму на неизвестном древнем «ностратическом» языке. Корни и звучание слов были выведены теоретически, на основе сравнительного анализа афро-азиатского семейства языков.
Доказательством существования древнейшего языка наших пращуров служат отдельные слова и буквосочетания, которые мало изменились за все эти тысячелетия. Например, в индоевропейских и уральских языках, а также монгольском, чукотском и эскимосском в слове «мне» присутствует звук «м», а в слове «ты» — звук «т». Множество таких примеров сводит к минимуму вероятность простого совпадения. Можно с уверенностью сказать, что португальский и корейский языки сходятся к общему предковому языку.
Каким был секрет успеха ностратического народа, мы, видимо, никогда не узнаем. Возможно, эти люди первые придумали использовать собак во время охоты или изобрели лук и стрелы. Возможно, причина ихуспеха была не столь материальной, а состояла в более совершенном общественном укладе, например в принятии решений путем демократического голосования. Распространившись на огромные территории, они не уничтожили коренные народы, жившие здесь до них. Достоверно известно, что баскский язык, некоторые языки Кавказа и исчезнувший этрусский язык не относятся к макросемейству ностратических языков, но зато есть четкие связи между этими языками и китайским, а также языком индейцев племени Навахо. Они образуют другое макросемейство языков на-дене. Мы вплотную подошли к одной спекулятивной идее. Известно, что баски, которые сейчас сохранились в Пиренейских горах (горы всегда были закоулками на путях великих переселений, где находили прибежище потомки давно исчезнувших народов), когда-то населяли гораздо большую территорию, о чем свидетельствуют названия местностей. Интересно, что эта территория совпадала с областью распространения кроманьонской наскальной живописи. Являются ли баскский язык и язык навахо лингвистическими окамене- лостями первых кроманьонцев, которые вытеснили неандертальцев из Евразии? Являются ли носители этих языков прямыми потомками мезолитических людей, на смену которым затем пришли люди неолита, говорящие на индоевропейских языках? Скорее всего, нет, но все же небольшая вероятность этого сохраняется.
В 1980-х годах великий итальянский генетик Луиджи Лука Кавалли-Сфорца (Luigi Luca Cavalli-Sforza), вдохновленный открытиями лингвистов, задался очевидным вопросом: соответствуют ли языковые границы генетическим? Границы распространения генов, безусловно, более размыты в результате смешанных браков. Отличия между немцами и французами в генетическом плане гораздо менее очевидны, чем различия в языке.
Тем не менее некоторые закономерности начали проявляться. Собрав множество примеров «классического полиморфизма» генов в популяциях людей и обработав эти данные с помощью статистического метода основных компонентов, Кавалли-Сфорца обнаружил в Европе пять центров, из которых происходило распространение полиморфных генов разных типов. Плавный градиент генетического полиморфизма с юго-востока Европы в направлении северо-запада отображает путь расселения в Европу из Средней Азии земледельцев во времена неолита. На пуги генетического маршрута были обнаружены археологические свидетельства— стоянки древних земледельцев, которые появились в Европе примерно 9 500 лет назад. Этот генетический тренд обуславливает 28% генетического полиморфизма у современных европейцев, /(ругой резкий градиент полиморфизма на северо-востоке Европы соответствует расселению народов уральской языковой группы. Влиянием расселения этих народов объясняется 22% варьирования генов у европейцев. Третий градиент, который вдвое слабее предыдущего, расходится концентрическими кругами от украинских и донских степей. Этот градиент соответствует расселению кочевников, пришедших в Европу за 3 ООО лет до нашей эры из междуречья Волги и Дона. Четвертая область генетического разнообразия представлена множеством вкраплений в Греции, Южной Италии и в Западной Турции и, вероятно, отображает распространение античных греческих мегаполисов во втором и первом тысячелетиях до нашей эры. Наиболее интригующим является едва вырисовывающийся пятый центр распространения необычных генов в районе древней страны басков в Северной Испании и в Южной Франции. Это еще раз подтверждает тот факт, что баски являются древним донеолитическим народом, выстоявшим под напором индоевропейцев (Cavalli-Sforza L. 1998. The DNA revolution in population genetics. Trends in Genetics 14: 60-65).
Другими словами, генетика подтвердила лингвистические гипотезы о том, что расселение и миграции древних народов, вооруженных новыми технологиями, сыграли огромную роль в эволюции человечества. генетические границы не так резки, как лингвистические, благодаря чему генетический анализ позволяет раскрыть больше нюансов истории народов. Даже в пределах одной страны генетический полиморфизм часто совпадает с языковым. Например, в родной для Кавалли-Сфорца Италии есть островки генетического полиморфизма, которые соответствуют древней стране этрусков, Лигурии и Генуи, жители которых говорят на наречии, не относящемся к индоевропейскому семейству языков, а также древним греческим мегаполисам на юге Италии. Вывод прост: люди и их язык идут по земле вместе.
Археологи могут проследить время появления в Европе земледельцев неолита, кочевников и древних мадьяр. Но как это происходило? Они просто расширяли свои территории или мигрировали? Повстречалось ли им на новых землях коренное население? Что произошло с коренным населением, были ли они все уничтожены или ассимилировались с пришельцами? Или может пришельцы взяли себе в жены местных женщин, а мужчин убили? А может, расселялись не люди, а их культура находила все больше приверженцев, и вместе с новыми технологиями распространялся и язык? Все модели возможны. Например, в Америке XVIII века коренное население было почти полностью уничтожено европейцами как в генетическом, так и в лингвистическом плане, тогда как в Мексике в XVII веке процесс больше напоминал смешение. В XIX веке в Индии широко распространился английский язык, но это практически не сопровождалось генетическим кровосмешением.
Генетический анализ позволяет нам лучше понять, какая из моделей экспансии больше применима к древним историческим событиям. Плавный генетический градиент, направленный с юго-востока к северо-западу Европы лучше всего объясняется моделью диффузного проникновения в Европу первых земледельцев неолита. Гены земледельцев с юго-запада смешивались с генами коренного населения, поэтому генетический полиморфизм постепенно сглаживается по мере продвижения на северо-запад. Это указывает на многочисленные смешанные браки между пришельцами и коренным населением. Кавалли-Сфорца предположил, что, вероятнее всего, мужчины-земледельцы брали себе в жены местных женщин из племен охотников и собирателей, но не наоборот. То же самое сейчас происходит в центральной Африке между чернокожими крестьянами и пигмеями, ведущими полудикий образ жизни в джунглях. Земледельцы, которые могли прокормить несколько жен и рассматривали охотников как дикарей, никогда бы не позволили своим дочерям выйти замуж за дикого охотника, но были не прочь заиметь себе в жены красавицу-дикарку.
Вторжение более развитой цивилизации сопровождалось закреплением на территории нового языка. Браки между пришлыми мужчинами и коренными женщинами вели к смешению всех генов за исключением тех, которые находятся на хромосоме Y. Так произошло на территории современной Финляндии. Финны генетически почти не отличаются от соседних народов, исключение составляет лишь хромосома Y. Гены только этой хромосомы однозначно указывают на североазиатское происхождение финнов. Когда-то в далеком прошлом на территории современной Финляндии с коренным индоевропейским населением произошло наслоение языка уральской группы и уральской Y- хромосомы. Весьма интересный факт был обнаружен в ходе популяционных генетических исследований. Оказалось, что скорость распространения генов митохондрий, передающихся только по женской линии, во много раз превосходит скорость распространения мужских генов на хромосоме Y. Это связано с тем, что в человеческом обществе обычно жена уходила к мужу (или выкрадывалась) из своей семьи, а не наоборот (Jensen М. 1998. All about Adam. New Scientist, 11 July: 35-39).
Но какое отношение ко всему этому имеет хромосома 13? Так случилось, что на этой хромосоме оказался известный ген BRCA2, который тоже многое может рассказать о генеалогии людей. BRCA2 был вторым по счету геном «рака молочной железы», обнаруженным в 1994 году. Довольно редкая мутация этого гена делает женщин несколько более предрасположенными к данному заболеванию. Ген был обнаружен в результате изучения нескольких исландских семей, в которых в ряде поколений женщины страдали раком груди. Исландия — это уникальная естественная генетическая лаборатория, поскольку все ее население произошло от небольшой группы норвежцев, высадившихся здесь в 900-х годах нашей эры. Уровень иммиграции на протяжении последующих веков был низким. Поэтому родословная практически всех 270 ООО жителей острова начинается от тех нескольких тысяч норвежцев, появившихся здесь до наступления «малого ледникового периода» средних веков. Одиннадцать веков изоляции и опустошительные эпидемии XIV столетия сделали остров заповедным местом для охотников за генами. Несколько предприимчивых исландских генетиков, получивших образование в США, вернулись на родину и открыли частную клинику по выявлению родословной исландских семей по генетическим маркерам.
В двух местных семьях частые случаи рака молочной железы прослеживались во многих поколениях вплоть до 1711 года. В обеих семьях была обнаружена одна и та же мутация — делеция (недостаток) пяти «букв» в тексте гена BRCA2 после 999-й «буквы». Другая мутация в этом же гене — делеция 6 174-й «буквы» — характерна для потомков евреев ашкенази. Примерно 8% случаев рака молочной железы у евреек ашкенази в возрасте около 42 лет связаны с этой мутацией, и еще 20% случаев связаны с мутацией в гене BRCAr который находится на хромосоме 17. И вновь генетические заболевания стали результатом продолжительного инбридинга, хотя и не в таких масштабах, как в Исландии.
Генетическая чистота евреев связана с многовековой практикой неприятия иноверцев и отвержения тех, кто женился на чужеземке. Наиболее последовательные иудеи, к которым относятся евреи ашкенази, также стали объектом пристального изучения генетиков. В США даже был создан комитет по предупреждению генетических заболеваний евреев (the Committee for the Prevention of Jewish Genetic Disease), в задачи которого, в частности, входит генетический анализ крови у школьников. Впоследствии, когда дети вырастают, прежде чем разрешить им вступление в брак, брачные агенты запрашивают в базе данных результаты анализа, где они хранятся под анонимными индивидуальными номерами каждого школьника. Если у обоих брачующихся будут обнаружены одинаковые мутации, ведущие к болезни Тея-Сакса (детское слабоумие) или муковисцидозу, то в браке молодым откажут. Практические результаты работы этого комитета, который остро критиковался в New York Times в 1993 году как «неоевгенический», впечатляют своей эффективностью. Муковисцидоз был практически искоренен у еврейского населения США (сведения приводились в Интернет-издании HMS Beagle: TheBiomednet Magazine, www. biomednet. com/hmsbeagle, issue 20, November 1997).
Таким образом, география распространения генов представляет не только академический интерес. Болезнь Тея- Сакса является результатом генетической мутации, которая довольно часто встречается у евреев ашкенази по причинам, о которых мы говорили при рассмотрении хромосомы 9. Мутация Тея-Сакса на одной хромосоме делает людей несколько более устойчивыми к туберкулезу, что отражает историю жизни и болезней этого народа. Скученные в гетто на протяжении нескольких последних столетий, евреи ашкенази были особенно подвержены туберкулезу, поэтому не удивительно, что в их геноме накопились гены, препятствующие данному заболеванию. Хотя ценой этой защиты была повышенная смертность детей от генетического заболевания.
До сих пор нет такого простого объяснения факта распространения мутации на хромосоме 13 у ашкенази, результатом которой становится рак молочной железы. Скорее всего, у этого и у всех остальных расовых и этнических особенностей генома есть свой практический смысл. Составление полной генетической карты мира позволит лучше понять тенденции и процессы как древней, так и недавней истории человечества.
Рассмотрим два интересных примера: употребление алкоголя и молока. Способность употреблять большие объемы спиртного во многом зависят от работы гена на хромосоме 4, кодирующего синтез фермента алкогольдеги- дрогеназы. У многих людей есть врожденная способность при необходимости быстро наращивать производство этого фермента — результат тяжелой многовековой практики. Люди, у которых данный фермент плохо работал, деградировали и умирали от алкоголизма. Способность к потреблению спиртных напитков была эволюционно прогрессивной, поскольку спирт убивал микробов, вызывавших опустошительные эпидемии дизентерии и других желудочно-кишечных инфекций у оседло живущих средневековых земледельцев. «Не пейте сырую воду» — предупредят вас в любом туристическом агентстве перед поездкой в тропические страны. Помимо бутылированной воды безопасными напитками являются кипяченая вода и спиртные напитки. До XVIII столетия включительно богатые европейцы пили только вино, пиво, кофе и чай. Употребление любых других напитков было чревато опасностью кишечных инфекций. (Опасность прошла, но привычка осталась.)
Однако скотоводы и кочевники, во-первых, не выращивали растений, пригодных для ферментации и, во-вторых, не нуждались в стерилизации напитков, так как жили обособленно поблизости от незагрязненных природных источников. Не удивительно, что коренные жители Австралии и Америки оказались столь восприимчивы к алкоголизму. У них нет ферментов для быстрого расщепления этанола.
Подобную эволюцию пережил другой ген на хромосоме 1, ответственный за синтез лактазы. Этот фермент необходим для расщепления лактозы— молочного сахара.
Мы все рождаемся с данным геном, который активно работает, пока мы маленькие. Но у большинства людей и всех остальных млекопитающих этот ген выключается по мере взросления. Это объясняется тем, что млекопитающие употребляют молоко только в младенчестве. В дальнейшем нет смысла тратить энергию на синтез ненужного фермента. Но несколько тысяч лет назад древние люди научились получать молоко от домашних животных и стали родоначальниками молочной диеты. Вкусное и полезное для детей молоко оказалось трудным для переваривания взрослым организмом продуктом ввиду отсутствия лактазы. Один из способов превращения молока в диетическую пищу состоял в том, чтобы дать бактериям съесть всю лактозу, оставив остальные питательные вещества человеку. Так появился сыр, содержащий мало лактозы и одинаково хорошо усваиваемый как детьми, так и взрослыми.
Случайно в результате мутации в одном из регуляторных генов, чей продукт выключал ген лактазы, фермент стал синтезироваться на протяжении всей жизни. К радости изготовителей кукурузных и пшеничных хлопьев, которые подают к завтраку с молоком, большинство европейцев унаследовали эту мутацию. Примерно 70% европейцев легко усваивают молоко в зрелом возрасте, тогда как в отдельных частях Африки, Восточной и Центральной Азии, а также Океании только 30% населения имеют необходимый фермент. Частота мутаций может существенно меняться даже в смежных районах. Возникает вопрос: каковы причины, которые заставляли разные народы переходить на молочную диету?
Существует три основные гипотезы на эту тему. Первая и наиболее очевидная состоит в том, что пастухи и кочевники переходили на молочную пищу, чтобы разнообразить свое убогое питание на пастбищах. Во-вторых, переход на молочную диету мог стимулироваться недостатком солнца, и, следовательно, витамина D. Витамин D вырабатывается под воздействием солнечных лучей но, кроме того, им богато молоко. Основой для этой гипотезы послужил тот факт, что сырое молоко больше пьют в Северной Европе, тогда как жители Средиземноморья предпочитают сыры. Третья причина характерна для засушливых районов, где молоко могло быть дополнительным источником жидкости. Например, много молока потребляют бедуины и туареги Сахары.
Два биолога собрали сведения о потреблении молока у 62 народов и народностей, чтобы найти статистическое подтверждение этим гипотезам. Они не обнаружили четкой корреляции между потреблением молока и широтой местности, или особенностями ландшафта, что снижает вероятность второй и третьей гипотез. Но потребление молока существенно возрастало у тех народов, чьи предки были скотоводами, как, например, народ тутси в центральной Африке, фуланы из западной Африки, народы пустынь (бедуины и туареги), ирландцы, чехи и испанцы, — у всех этих народов практически нет ничего общего за исключением того, что их предки пасли отары овец, стада коров, или держали коз. Эти народы являются чемпионами в потреблении молока на душу населения (Holden С., Mace R. 1997. Phylogenetic analysis of the evolution of lactose digestion in adults. Human Biology 69: 605-628).
Есть свидетельства в пользу того, что эти народы сначала научились скотоводству, а потом уже пристрастились к молочной диете. Сомнительно, чтобы они перешли к скотоводству из-за генетической предрасположенности к потреблению молока. Это важное открытие, показывающее, как культурно-социальные изменения в обществе ведут к генетическим изменениям. Гены могут включаться и выключаться под влиянием волевых решений индивидуума. Перейдя к скотоводству, люди самостоятельно создали новый эволюционный тренд. Это звучит почти так же, как эволюционные ереси ламаркистов о том, что кузнец, нарастивший бицепсы тяжелым трудом, может передать этот признак своему сыну по наследству. Это, конечно, не так. И все же следует признать, что смена образа жизни создает эволюционный прессинг на геном, результатом которого становится генетическое разнообразие популяций нашего вида.
Хромосома 14 Бессмертие
Мы рождаемся и умираем, но геном бессмертен. Заглянув в прошлое, вы увидите непрерываемую цепь 50 млрд поколений, растянувшихся на 4 млрд лет эволюции жизни на Земле. Древнейшие гены первых живых организмов все еще работают в наших клетках. Не было ни одного разрыва или фатальной ошибки в цепи жизни. Но бессмертие в прошлом, как скажет вам любой биржевой брокер, не гарантирует бессмертия в будущем.
Предком не так то просто стать. На страже стоит естественный отбор и отсеивает все слабые звенья цепи. Если бы это было не так, эволюция утратила бы свою адаптивную прогрессивность. Если человечество проживет еще миллион лет, генетического следа многих из тех, кто живет сегодня, не будет в будущем. Ряд генетических ветвей усохнут и сломаются, не оставив потомков. Когда-нибудь человек как вид может исчезнуть с лица Земли. Большинство видов на Земле существовали не более 10 млн лет, и многие не оставили после себя никаких дочерних видов. Нашему виду уже около 5 млн лет, и никаких новых видов людей от нас пока не произошло. Если человечество погибнет, то все наши гены исчезнут и никогда больше не повторятся. Но пока существует жизнь на Земле, у всех живых организмов будут родители и предки, уходящие беспрерывной цепью вглубь времен к самому первому организму, появившемуся на нашей планете.
Но если геном бессмертен, почему умирает тело? Четыре миллиарда лет не затерли «текст» генома (во многом благодаря тому, что он записан в цифровой форме), но каждый
год жизни делает наше тело менее гибким и подвижным. Менее 50 циклов делений хватает для того, чтобы оплодотворенная клетка превратилась в организм, и еще 100 циклов делений обеспечивают регенерацию кожи и органов у взрослого человека в течение всей его жизни. Есть старая сказка о восточном императоре, который решил одарить ученого математика за услугу всем, что тот пожелает. Математик попросил положить на первую клеточку шахматной доски одно зернышко риса, на вторую — два, на третью — четыре, на четвертую — восемь и т.д. Императору показалось, что он легко рассчитается с мудрецом, но для заполнения 64 клеток ему понадобилось бы около 20 миллионов миллионов миллионов миллионов зернышек риса. Несмотря на все богатства императора, задача оказалась невыполнимой. Так же и с клетками тела человека. Яйцеклетка делится один раз, затем каждая дочерняя клетка делится опять и т.д. На 47-м цикле деления тело будет состоять более чем из 100 триллионов клеток. Поскольку многие клетки органов скоро прекращают делиться, для наполнения тела необходимым количеством клеток требуется около 50 циклов делений. Однако некоторые клетки продолжают делиться всю жизнь, обеспечивая регенерацию тканей и органов. В течение жизни человека такие клетки проходят более сотни циклов деления, но потом умирают. Сотни операций копирования вымарывают «текст» генома. Но ведь мы только что сказали, что 50 млрд операций копирования за всю историю жизни на Земле не испортили «текст» самых первых генов. В чем же разница?
По крайней мере часть ответа на этот вопрос кроется в хромосоме 14 в виде гена ТЕР. Продуктом этого гена является белок, который входит в состав одной из самых удивительных биохимических машин — теломеразы. Отсутствие теломеразы в клетках ведет к старению. Добавление теломеразы делает некоторые клетки бессмертными.
История началась в 1972 году с подачи одного из первооткрывателей структуры ДНК — Джеймса Уотсона (James Watson). Уотсон заметил, что белковая машина копирования ДНК, называемая полимеразой, не может начать считывание ДНК с самого начала. Молекуле полимеразы сначала нужно прикрепиться к цепи ДНК, в результате какая- та часть нуклеотидов оказывается за активным центром полимеразы и не копируется. Каждый раз скопированный текст становится чуть короче оригинала. Представьте себе копировальную машину, которая обеспечивает идеальное качество, но всегда начинает копирование текста со второй строки и заканчивает на предпоследней строке. Единственный способ справиться с такой ненормальной машиной — это заполнить первую и последнюю строки бессмысленными повторами букв, которые не жалко потерять. Именно так и поступают хромосомы. Каждая хромосома представляет собой длинную страницу текста, который копируется полимеразой полностью, за исключением самого начала и самого конца. Поэтому на своих концах хромосомы содержат бессмысленный текст более чем из тысячи повторов «фразы» TTAGGG. Эти повторяющиеся фрагменты ДНК называются теломерами. Благодаря наличию теломер на концах хромосомы неуклюжесть полимеразы не приводит к потере жизненно важной информации. Как металлический наконечник на конце шнурка, теломеры предохраняют хромосому от изнашивания.
Но каждый раз после копирования хромосомы число теломер на концах уменьшается. После снятия сотни копий хромосома становится настолько короткой, что под угрозой оказываются важные гены. В среднем теломерные концы хромосомы уменьшаются на 31 «букву» в год, но в тканях с высокой скоростью деления концы хромосом «сгорают» значительно быстрее. Вот почему клетки стареют и умирают к определенному возрасту. Возможно, по этой же причине стареет и наше тело, хотя по данному вопросу между учеными продолжаются жаркие споры. К восьмидесяти годам на концах хромосом остается в среднем 5/8 от числа тело- мер, которые были при роясдении (Slagboom P. Е., Droog S., Boomsma D. I. 1994. Genetic determination of telomere size in humans: a twin study of three age groups. American Journal of Human Genetics 55: 876-882).
Но почему гены не теряются в яйцеклетках и сперматозоидах, прародителях всех остальных клеток организма? В этих клетках неустанно работает теломераза, наращивания горящие концы хромосомы за счет добавления новых теломер. Теломераза, обнаруженная в 1984 году Кэролом Грейдером (Carol Greider) и Элизабет Блэкберн (Elizabeth Blackburn), оказалась затейливым созданием. Это соединение содержит в себе молекулу РНК, которая используется в качестве шаблона для копирования теломер, а сам белок очень напоминает уже известную вам обратную транскрип- тазу, благодаря которой ретровирусы и транспозоны приумножают свое число (см. главу 9). Одни считают теломера- зу предшественницей всех ретровирусов и транспозонов, исходной системой копирования РНК в ДНК. Другие рассматривают теломеразу как реликт РНК-овой эпохи жизни на Земле — первый организм, в основе которого лежал комплекс из молекул РНК и белка (Lingner J. et al. 1997. Reverse transcriptase motifs in the catalytic subunit of telome-rase. Science 276: 561-567).
Еще следует отметить одну интересную особенность: «фраза» TTAGGG, которая повторяется несколько тысяч раз на концах хромосом, совершенно одинакова у всех млекопитающих. Более того, она одинакова у всех животных и грибов, начиная от простейшей трипаносомы, вызывающей сонную болезнь, или плесени Neurospora. У растений эта «фраза» отличается лишь дополнительной буквой Т в начале: TTTAGGG. Совпадение не случайно. Теломераза использовалась еще у самых древних организмов, и шаблонная РНК с тех пор почти не изменилась. Интересный факт, у реснитчатых простейших — шустрых инфузорий, покрытых пропеллерами ресничек, — для теломеразы используется несколько иной текст: TTTTGGGG или TTGGGG. Другая особенность реснитчатых простейших состоит в варьировании генетического кода, постоянного для всех остальных организмов. Все больше накапливается данных, свидетельствующих, что инфузории выпадают из общего ствола жизни. Мое личное мнение состоит в том, что они произошли от самых первых форм жизни, возможно, еще до появления бактерий. Вполне вероятно, что инфузории
являются живыми ископаемыми, произошедшими непосредственно от Луки — общего предка всех живых организмов. Хотя, соглашусь, за этой версией пока нет экспериментально подтвержденных фактов (Clark М. S., Wall W.J. 1996. Chromosomes: the complex code. Chapman and Hall, London).
Как это не иронично, но теломераза была выделена и хорошо изучена не у человека, а как раз у инфузорий. Нам до сих пор не известно, какие белки объединяются вместе в составе теломеразы у человека. Вполне вероятно, что теломераза млекопитающих может сильно отличаться от теломеразы инфузорий. Некоторые скептики называют тело- меразу «мифическим ферментом», поскольку ее так трудно выделить из клеток человека. У инфузорий, хранящих свои гены на тысячах маленьких хромосом, на концах каждой из которых расположены теломеразы, выделить этот фермент значительно проще. Ген теломеразы млекопитающих был впервые найден канадскими учеными в базе данных генов мыши но аналогии с геном инфузорий. Затем уже похожий ген был обнаружен в геноме человека. Группа японских ученых определила место гена теломеразы на хромосоме 14. Гену было присвоено имя ТЕР-i, что означает первый тело- меразный белок (first telomerase-associated protein). Хотя этот белок действительно является необходимой составной частью теломеразы, похоже, что обратная транскриптазная активность восстановления концов хромосом связана не с ним. Уже найден подходящий кандидат на эту роль, но нахождение гена на хромосомах человека на момент написания этой книги еще не было установлено (Harrington L. et al. 1997. A mammalian telomerase-associated protein. Science 275:973-977: Saito T. et al. 1997. Comparative gene-mapping of the human and mouse TEP-i genes, which encode one protein component of telomerases. Genomics 46: 46-50).
Сейчас уже известны все гены теломеразы у человека: TEPI, TER(template-containing telomerase RNA - шаблонная РНК теломеразы) и TERT(telomerase reverse transcriptase — обратная транскриптаза теломеразы), а также регуляция этих генов у эмбрионов и в раковых клетках (Cong Y. S. et al. 2002. Human telomerase and its regulation. Microbiology and Molecular Biology Reviews 66' 407-425).
Среди всех прочих генов гены теломеразы в наибольшей степени подходят под определение «гены молодости». Теломераза является настоящим эликсиром вечной жизни для клеток. Исследователь Кол Харли (Cal Harley), который впервые установил факт укорачивания теломеразных хвостов у хромосом при делении, основал свою компанию Geron Corporation, основной целью которой стало изучение теломеразы. В августе 1997 года мир облетела новость, что в Geron удалось клонировать часть теломеразы. Цена акций компании сразу удвоилась, не столько из-за ожиданий, что это открытие принесет нам вечную молодость, сколько из-за того, что изучение теломеразы открывает перед нами новые перспективы в борьбе с раком. Раковые клетки не могут жить без теломеразы.
Исследователи компании Geron продолжили работу по созданию бессмертных клеток с помощью теломеразы. В одном из экспериментов были взяты две лабораторные культуры клеток, в которых отсутствовал ген теломеразы. Внедрение этого гена в клетки вело к тому, что они становились способными делиться бесконечно, не теряя своей молодости, тогда как контрольные культуры клеток давно умерли. К моменту написания этой книги срок жизни клеток с теломеразой уже в 20 раз больше срока, отведенного им природой, и нет ни малейших признаков уменьшения скорости их деления (Bodnar A. G. et al. 1998. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. Science 279: 349-352).
В организме человека ген теломеразы выключен во всех тканях за редким исключением, но этот ген активно работает в организме эмбриона. С момента выключения гена теломеразы жизнь человека «ставится на стрелку». С этого времени длина теломер на концах хромосом отмеряет число делений в клетках разных тканей, и в определенный момент укорачивание хромосом с концов достигает предела, за которым следует смерть клеток. У микробов никогда не включается отсчет числа делений, поскольку ген теломеразы никогда не выключается. В злокачественных раковых клетках этот ген включается повторно. В линии мышиных клеток с целенаправленно разрушенным одним из генов теломеразы теломеры на концах хромосом прогрессивно укорачивались (Niida Н. et al. 1998. Severe growth defect in mouse cells lacking the telomerase RNA component. Nature Genetics 19: 203-206).
Под микробами Ридли, вероятно, подразумевает простейших. В клетках бактерий нет теломеразы, поскольку у кольцевых бактериальных хромосом нет концов, и процесс копирования происходит без потери данных. Даже в тех редких случаях, когда у бактерий встречаются линейные хромосомы (например, у Agrobacterium tumefaciens), им все равно как-то удается обойтись без теломеразы.
Похоже, что отсутствие теломеразы является основной причиной, ведущей к старению и умиранию клеток. Но является ли это причиной старения и умирания всего организма? Есть одно свидетельство в пользу данного утверждения: клетки стенок артериальных сосудов обычно имеют более короткие теломеры, чем клетки стенок вен. Это отражает более напряженный рабочий ритм артерий в условиях постоянно меняющегося повышенного давления крови. Клетки артерий растягиваются и сжимаютс