Хромосома 15 Мужское и женское начало

В музее Прадо в Мадриде есть пара картин придворного художника XVII столетия Хуана Карреньо де Миранда (Juan Carreno defMiranda) с названиями «La Monstrua vestida» и «La Monstrua desnuda» («Одетый монстр» и «Раздетый монстр»). На картинах изображена очень толстая пятилет­няя девочка Евгения Мартинес Валлехо (Eugenia Martinez Vallejo), не красавица, но все же не монстр. Что-то в ее виде не так, как должно быть: необычная для ее возраста полно­та, маленькие ручки и ножки, странной формы рот и глаза. Видимо, ее для забавы выставляли в цирке. Врач с перво­го взгляда на картины скажет, что перед нами типичный случай редкого генетического заболевания — синдрома Прадера-Вилли. Дети с этим синдромом рождаются рых­лыми с мертвенно-бледной кожей, сначала отказываются от груди, но потом начинают есть как не в себя. Им совер­шенно не знакомо чувство сытости, поэтому они страдают от ожирения. Известен случай, когда ребенок с синдромом Прадера-Вилли, сидя на заднем сидении автомобиля, съел 0,5 кг сырого бекона, пока родители ехали из магазина с по­купками. Для людей с этим синдромом характерны корот­кие руки и ноги, недоразвитые половые органы и слегка заторможенная психика. Часто они закатывают истерики, особенно если им не дают еды, но также для них характер­но, как сказал один доктор, «исключительное проворство в собирании паззлов» (Holm V. et al. 1993. Prader-Willi syn­drome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 91: 398-401).

Синдром Прадера-Вилли впервые описан в Швейцарии в 1956 году. Мы могли бы отнести этот синдром ко многим другим генетическим заболеваниям, о которых я обещал не рассказывать в этой книге, потому что ГЕНЫНЕ ДЛЯ ТОГО, ЧТОБЫВЫЗЫВАТЬ БОЛЕЗНИ. Но с этим синдро­мом связана одна интересная особенность, раскрывающая некоторые принципы работы генома. В 1980-х годах врачи заметили, что, как и все остальные генетические заболева­ния, синдром Прадера-Вилли часто встречается в одних се­мьях на протяжении нескольких поколений, но временами проявляется как совершенно другое заболевание — синдром Ангельмана. Заболевание настолько другое, что его можно было бы назвать антиподом синдрома Прадера-Вилли.

Гарри Ангельман (Harry Angelman) работал доктором в Уоррингтоне, Ланкашир (Warrington, Lancashire), когда впервые установил взаимосвязь между редкими случаями появления так называемых детей-марионеток и наследуе­мым генетическим заболеванием. В отличие от синдрома Прадера-Вилли дети с синдромом Ангельмана рождают­ся с повышенным тонусом мышц, плохо спят, отличаются худобой, гиперактивностью, для них характерна малень­кая голова и большой рот, из которого часто выглядывает слишком большой язык. Походкой они напоминают мари­онеток, поэтому их часто так и называют. Для них также характерно постоянно хорошее расположение духа, улыб­ка до ушей и приступы неуемного смеха. К сожалению, ве­селый нрав сопровождается значительной умственной от­сталостью. Часто они даже не умеют разговаривать. Дети с синдромом Ангельмана рождаются реже, чем дети с син­дромом Прадера-Вилли, но очень часто оба синдрома на­блюдаются в одних и тех же семьях в разных поколениях (Angelman Н. 1965. 'Puppet' children. Developmental Medicine and Child Neurology 7: 681-688).

Как вскоре стало известно, оба синдрома вызывались проблемами в одной и той же части хромосомы 15. Отличие состояло лишь в том, что в случае синдрома Прадера-Вилли дефект наследовался от отца, тогда как в случае синдрома Ангельмана — от матери.

Этот факт противоречит всему, что мы узнали о генах, начиная еще с Грегора Менделя. Мы говорили, что в осно­ве наследования лежит простая запись информации в виде генетического (цифрового по своей сути) кода. Теперь же мы узнаем, что гены несут в себе не только прописи бел­ков, но и что-то вроде печати в паспорте с указанием ме­ста рождения — импринтинг. Нечто особенное есть в генах, полученных от матери и от отца, что позволяет отличить их, как будто в одном из случаев текст генетического кода пишется курсивом. В некоторых тканях работают не оба гена на разных хромосомах, а только материнский или только отцовский. Поэтому мутация в одном и том же гене может проявляться по-разному, в зависимости от того, при­шла она от отца или от матери, что и имеет место в случае с синдромами Прадера-Вилли и Ангельмана. Как клетки отличают отцовские гены от материнских, пока до конца не ясно, но некоторые гипотезы уже начинают появлять­ся. Другой интересный вопрос: в силу каких причин в ходе эволюции возник импринтинг материнских и отцовских генов, какие преимущества это дает организму и популя­ции в целом?

В начале 1980-х годов две группы ученых, работающие в Филадельфии и в Кембридже, одновременно сделали уди­вительное открытие. Они пытались получить мышь только от одного родителя. Поскольку в те времена клонировать мышь из соматических клеток тела было еще невозможно (ситуация быстро стала меняться после успешного опыта с овцой Долли), группа исследователей в Филадельфии просто слила вместе два проядрышка оплодотворенных яйцеклеток. Когда сперматозоид проникает в яйцеклетку, его ядро с хромосомами еще некоторое время соседству­ет с ядром яйцеклетки, не сливаясь с ним. Такие ядра вну­три яйцеклетки называются проядрышками. Ловкие ученые с помощью пипеток извлекают одно из проядрышек и заме­няют его другим. Можно слить проядрышки из двух яйце­клеток или из двух сперматозоидов, в результате чего полу­чается яйцеклетка с полным набором хромосом, но только от отца или только от матери. В Кембридже с этой целью использовали другой подход, но результат получился тот же. И в обоих случаях эксперимент закончился неудачей. Эмбрионы не смогли нормально развиваться и вскоре по­гибли в матке.

В случае с материнскими хромосомами эмбрион сна­чала развивался нормально, но не образовывал плаценту, без которой быстро погибал. Напротив, когда в яйцеклет­ке объединили только отцовские хромосомы, получалась большая плацента и покровы эмбриона, но самого эмбрио­на внутри не было. Вместо эмбриона разрасталась дезорга­низованная масса клеток, в которой нельзя было различить никаких частей тела (McGrath J., Solter D. 1984. Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and pater­nal genomes. Cell 37: 179-183; Barton S. C., Surami M. A. H., Norris M. L. 1984. Role of paternal and maternal genomes in mouse development. Nature?>. 374-376).

Результаты экспериментов позволили сделать неожи­данный вывод: отцовские гены ответственны за развитие плаценты, а материнские гены — за дифференциацию кле­ток эмбриона в органы и части тела. Почему появилось та­кое распределение труда между отцовскими и матерински­ми генами? Пятью годами позже Дэвид Хэйг (David Haig) из Оксфорда утверждал, что знает ответ на этот вопрос. Он просто взглянул на плаценту не как на материнский орган для вскармливания своего чада, а как на орудие па­разитизма, которое использует эмбрион для вытягивания питательных веществ из крови матери и подавления вся­кого противодействия с ее стороны. Плацента буквально врастает в материнскую плоть, заставляет расширяться кровеносные сосуды и выделяет гормоны, которые повы­шают кровяное давление и содержание сахара в крови ма­тери. Материнский организм в ответ повышает уровень ин­сулина в крови, чтобы как-то противодействовать инвазии. Интересно, что в тех случаях, когда плацента не выделяет активные гормоны, отношения эмбриона с материнским организмом складываются более дружелюбно. Другими словами, хотя у матери и эмбриона единая цель, они часто не могут добиться согласия относительно способов ее до­стижения и того, какие ресурсы мать должна предоставить своему ребенку. Эти споры продолжаются и после рожде­ния ребенка, во время отлучения от груди, а впрочем, и все остальные годы.

Геном эмбриона наполовину состоит из материнских ге­нов, что может привести к конфликту интересов: должны ли материнские гены больше заботиться об эмбрионе или о самой матери. Отцовским генам эмбриона такой конфликт не грозит. Материнский организм их интересует только с точки зрения предоставления пищи и укрытия на время развития эмбриона. В терминах человеческого общества мужские гены просто не доверяют женским генам такой ответственный момент, как создание плаценты, и берут этот процесс под свой персональный контроль. Именно поэтому у эмбрионов, которые образовались в результате слияния двух проядрышек сперматозоидов, так хорошо по­лучалась плацента.

Исходя из своих чисто теоретических гипотез, Хэйг сделал практические выводы, которые очень скоро под­твердились экспериментально. Так, он предположил, что у яйцекладущих животных не должно быть импринтинга материнских и отцовских генов, поскольку внутри яйца эм­бриону бессмысленно спорить с организмом матери о раз­мерах желтка, выделенного для его пропитания. Эмбрион оказывается вне организма матери еще до того, как получа­ет возможность как-либо манипулировать ее организмом. Даже у сумчатых животных, таких как кенгуру, у которых роль плаценты выполняет складка кожи на животе, по ги­потезе Хэйга не должно быть импринтинга генов. Сейчас уже известно, что Хэйг был прав. Импринтинг характерен только для плацентарных млекопитающих и для покрыто­семенных растений (Haig D., Westoby М. 1989. Parent-spe­cific gene expression and the triploid endosperm. American Naturalist 134: 147-155).

Кроме того, вскоре Хэйг с триумфом отметил, что еще один случай импринтинга был зафиксирован для пары ге­нов в геноме мыши именно там, где он предсказывал: в си­стеме регуляции скорости роста эмбриона. Речь идет о гене, кодирующем небольшой белок IGF2, напоминающий инсулин. Этот белок постоянно обнаруживается в тканях эмбриона, но отсутствует у взрослых организмов. В эм­брионе есть другой белок, IGF2R, который прикрепляет­ся к белку IGF2, хотя смысл этого взаимодействия пока не ясен. Возможно, его задача состоит в удалении белка IGF2 из организма. А теперь внимание. Оба гена, IGF2 и IGF^R, диверсифицированы по происхождению: первый считы- вается только с отцовской хромосомы, а второй — только с материнской. Видимо, здесь мы наблюдаем пример не­большого противостояния между родительскими генами: отцовский ген пытается ускорить развитие эмбриона, а материнский — притормаживает его (Haig D., Graham С. 1991. Genomic imprinting and the strange case of the insulin­like growth factor II receptor. Cell 64: 1045-1046).

По теории Хэйга половой импринтинг как раз дол­жен проходить по таким конкурирующим парам генов. Подобная ситуация должна проявляться и в геноме челове­ка. Человеческий ген IGF на хромосоме 11 также считыва- ется только с отцовской хромосомы. Бывают случаи, когда на одной хромосоме оказывается две копии этого гена, что вызывает синдром Беквита-Видемана. В этом случае серд­це и печень вырастают слишком большими. Кроме того, развитие эмбриона часто сопровождается появлением опухолей. Для гена 1GFJI у человека импринтинг не обна­ружен, но, похоже, эту роль взял на себя другой диверсифи­цированный ген, Н19.

Если два диверсифицированных гена только то и дела­ют, что воюют друг с другом, наверное, их можно было бы отключить без вреда для организма? Как ни странно звучит эта гипотеза, но такое возможно. Разрушение обоих генов не мешает развитию нормального эмбриона мыши. Мы воз­вращаемся к теме, которую уже рассматривали на примере хромосомы 8, к вопросу об эгоистичных генах, работаю­щих исключительно ради самих себя и совершенно не за­ботящихся о процветании организма и популяции. Многие ученые полагают, что в половом импринтинге генов нет никакого рационального зерна с точки зрения пользы для организма. Это лишь еще одно подтверждение теории эго­истичных генов и полового антагонизма.

Как только мы начинаем мыслить категориями эгои­стичных генов, в голову приходят неожиданные идеи и гипотезы. Рассмотрим одну из них. Эмбрионы в одной утробе, управляемые отцовскими генами, могут вести себя по-разному в зависимости от того, какой набор генов им до­стался. Эти конкурентные различия будут особенно сильно проявляться в тех случаях, когда яйцеклетки были оплодот­ворены семенем разных отцов, что в природе встречается довольно часто. Конкуренция между эмбрионами может вести к отбору более эгоистичных отцовских генов. От по­добных рассуждений очень просто перейти к практике и экспериментально проверить нашу догадку. Хорошим объ­ектом исследований являются мыши. Разные виды мышей существенно отличаются своим поведением. Так, для самок вида Peromyscus maniculatus характерны беспорядочные поло­вые связи, поэтому в каждом помете можно найти мышат от разных отцов. В другом виде, Peromyscus polionatus, самки моногамны и сохраняют верность своему единственному из­браннику. Все мышата в помете происходят от одного отца.

Что произойдет, если мы скрестим между собой мышей этих двух видов, P. maniculatus и P. polionatus? Внешний вид потомства будет зависеть от того, к каким видам относились самец и самка. Если взять самца P. maniculatus (с беспоря­дочными половыми связями), то у самки P. polionatus родят­ся мышата невероятно крупного размера. Если отцом будет моногамный P. polionatus, то у самки P. maniculatus мышата родятся очень мелкими. Вы уловили суть эксперимента? Отцовские гены вида P. maniculatus развивались в условиях жесткой конкурентной борьбы в утробе за материнские ре­сурсы с другими эмбрионами, некоторые из которых даже не были их родственниками. Материнские гены P. maniculatus, в свою очередь, развивались таким образом, чтобы позво­лить матери урезонить свои слишком активные эмбрионы. Отцовские и материнские гены вида P. polionatus эволюцио­нировали в гораздо менее агрессивных условиях, поэтому у самки данного вида не было средств, чтобы противосто­ять отцовским генам вида P. maniculatus, а отцовские гены P. polionatus были недостаточно активными, чтобы эмбрио­ны могли взять свое в утробе самки P. maniculatus. Это вело к тому, что в одном эксперименте мышата оказались слиш­ком большими, а в другом — недоразвитыми. Яркая иллю­страция к теме импринтинга генов (Dawson W. 1965. Fertility and size inheritance in a Peromyscus species cross. Evolution 19: 44-55; Mestel R. 1998. The genetic battle of the sexes. Natural History 107: 44-49).

Никакая теория не обходится без изъянов. Данная тео­рия слишком проста, чтобы быть правдоподобной. В част­ности, исходя из этой теории, можно предположить, что изменения в диверсифицированных генах должны проис­ходить довольно часто, поскольку временный успех одного из генов в паре генов-антагонистов стимулирует развитие другого гена. Но сравнение диверсифицированных генов у разных видов не подтвердило эту догадку. Напротив, оказа­лось, что такие гены довольно консервативны. Все больше становится ясно, что теория Хэйга объясняет лишь неко­торые случаи импринтинга (Hurst L. D., McVean G. Т. 1997. Growth effects of uniparental disomies and the conflict theory of genomic imprinting. Trends in Genetics 13: 436-443; Hurst L. D. 1997. Evolutionary theories of genomic imprinting. In: Reik W., Surani A. (eds), Genomic imprinting, p. 211-237. Oxford University Press, Oxford).

Импринтинг генов ведет к удивительным последствиям. У мужчин материнская копия хромосомы 15 содержит в себе знак того, что она пришла от матери. Но уже в следую­щем поколении у дочери или сына эта же хромосома будет содержать знак отцовского происхождения. В какой-то мо­мент должно произойти переключение знака хромосомы на противоположный. Нет сомнений в том, что такое пере­ключение происходит, поскольку только этим можно объ­яснить синдром Ангельмана. Никаких видимых поврежде­ний на хромосоме 15 нет, просто две хромосомы ведут себя так, как будто обе произошли от отца. Это объясняется тем, что в нужный момент в организме матери не произошло переключение знака хромосомы. Возникновение данной проблемы можно проследить в поколениях и обнаружить мутацию в небольшом участке ДНК, непосредственно при­мыкающем к диверсифицированным генам. Это так на­зываемый центр импринтинга, который каким-то образом указывает на происхождение хромосомы. Импринтинг генов осуществляется с помощью метилирования — биохи­мического процесса, о котором мы уже говорили при рас­смотрении хромосомы 8 (Horsthemke В. 1997. Imprinting in the Prader-Willi/Angelman syndrome region on human chro­mosome 15. In: Reik W., Surani A. (eds), Genomic imprinting, p. 177-190. Oxford University Press, Oxford).

Как вы помните, метилирование «буквы» С осуществля­ется клеткой для того, чтобы отключить ненужные гены и взять под домашний арест эгоистичные самокопирующие­ся участки ДНК. Но на ранних этапах развития эмбриона при образовании так называемых бластоцитов происходит деметилирование хромосом. Гены затем вновь метилиру­ются на следующем этапе развития эмбриона — гаструля- ции. Однако деметилирование происходит не полностью. Диверсифицированным генам как-то удается ускользнуть от данного процесса, при этом активизируется либо толь­ко материнский ген, либо только отцовский, тогда как дру­гой парный ген остается метилированным (неактивным). Существует много версий того, как это все происходит, но пока нет ни одного экспериментально подтвержденного варианта (Reik W., Constancia М. 1997. Making sense or anti- sense? Nature 389: 669-671).

Именно неполное деметилирование диверсифициро­ванных генов делает такой сложной задачей клонирование млекопитающих. Например, жаб можно очень просто кло­нировать, взяв ядро из любой клетки тела и поместив его в яйцеклетку. Но такую процедуру не удается выполнить с клетками млекопитающих, поскольку в любой клетке как женского, так и мужского организма какая-то часть генов, важных для развития эмбриона, обязательно отключена в результате метилирования. Поэтому вскоре после откры­тия явления импринтинга генов было заявлено, что кло­нирование организма млекопитающих в принципе невоз­можно. В клонированном эмбрионе диверсифицирован­ные гены будут либо включены, либо выключены на обеих хромосомах, что приведет к дисбалансу в развитии эмбри­она. «Таким образом, — делает вывод ученый, открывший импринтинг генов, — успешное клонирование млекопита­ющих с помощью ядер соматических клеток представляет­ся невозможным» (McGrath J., Solter D. 1984. Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes. СейЪТ. 179-183; Barton S. C„ Surami M. A. H., Norris M. L. 1984. Role of paternal and maternal genomes in mouse development. Nature?Л: 374-376).

Тем не менее совершенно неожиданно в 1997 году в Шотландии появилась клонированная овца Долли. До сих пор создателям Долли и других клонов, вскоре последовав­ших за ним, не совсем ясно, как удалось обойти проблему импринтинга. Похоже, что процедуры, которым подвер­галась соматическая клетка перед клонированием, стерли всю информацию о происхождении хромосом (Jaenisch R. 1997. DNA methylation and imprinting: why bother? Trends in Genetics 13: 323-329).

Диверсифицированный участок хромосомы 15 содер­жит около восьми генов. Ген, отсутствие которого ведет к развитию синдрома Ангельмана, называется UBEfi. Непосредственно за ним следуют два других гена, которые считают основными кандидатами на роль генов, вызываю­щих синдром Прадера-Вилли. Эти гены называются SNRPN и IPW. До конца их роль не установлена, но можно предпо­ложить, что виною всему является поломка в гене SNRPN.

В отличие от других генетических заболеваний данные синдромы вызваны не мутациями в соответствующих ге­нах, а другими причинами. При формировании яйцеклет­ки в яичниках обычно ей достается одна пара хромосом. В редких случаях происходит сбой во время разделения хромосом, и в одной яйцеклетке оказываются две парные хромосомы. После оплодотворения такой яйцеклетки в ней уже оказывается три пары хромосом: две от матери и одна от отца. Обычно такое случается при позднем материнстве и заканчивается, как правило, гибелью эмбриона. Только в том случае, если в яйцеклетке оказывается три хромо­сомы 21, которая является самой маленькой хромосомой человека, эмбриону удается выжить. При этом рождается ребенок с синдромом Дауна. Во всех остальных случаях наличие лишней хромосомы ведет к такой диспропорции биохимических реакций в клетках, что развитие эмбриона становится невозможным.

Яйцеклетка не столь беззащитна перед превратностями судьбы. В короткий период от оплодотворения до начала развития эмбриона она может освободиться от лишней хро­мосомы. В результате в клетке остается, как и положено, две парные хромосомы. Но в механизме удаления лишней хромо­сомы не учитывается ее происхождение, поэтому удаление происходит случайным образом. Хотя случайное удаление гарантирует, что в 66% случаев клетка избавится от одной из материнских хромосом, изредка удаляется отцовская хромо­сома, и развитие эмбриона продолжается с двумя материн­скими хромосомами. Опять таки, как правило, это не имеет большого значения, но не в случае с хромосомой 15. Если в яйцеклетке оказались две материнские хромосомы 15, то сразу два гена UBE/l, вместо одного, включаются в работу, но не работает ни один ген SNRPN. И как результат — син­дром Прадера-Вилли (Cassidy S. В. 1995. Uniparental disomy and genomic imprinting as cause of human genetic disease. Environmental and Molecular Mutagenesis 26: 13-20; Kishino Т., Wagstaff J. 1998. Genomic organisation of the UBE/l/E&AP gene and related pseudogenes. Genomics 47:101-107).

На первый взгляд ген LIBERA не кажется таким уж важным. Его продуктом является Е., убихинон лигаза— белковый клерк среднего уровня с не вполне ясной функцией, которая работает в некоторых тканях кожи и в лимфатических клет­ках. Позже, в 1997 году, сразу три группы ученых обнаружили, что этот ген включается также в тканях мозга как у мышей, так и у человека. Вот это важное открытие! Оба синдрома, Прадера-Вилли и Ангельмана, указывают на определенные органические повреждения мозга больных. Более того, ока­залось, что и многие другие диверсифицированные гены работают в мозгу. При исследовании мозга мыши были по­лучены данные о том, что лобные доли развиваются в боль­шей степени под контролем генов матери, тогда как за ги­поталамус несут ответственность отцовские гены (Jiang Y. et al. 1998. Imprinting in Angelman and Prader-Willi syndromes. Current Opinion in Genetics and developments: 334-342).

Дисбаланс был обнаружен с помощью одного тонкого метода, состоящего в создании «химерных» организмов. Химерами в генетике называют организмы, полученные в результате слияния клеток двух генетически неоднород­ных организмов. Такое случается в природе, в том числе у людей. Человек никогда не догадается, что он является «химерой», если не произвести детальный генетический анализ. Просто два эмбриона на самых ранних стадиях раз­вития объединяются и продолжают развитие как один ор­ганизм. Можно рассматривать данный феномен как явле­ние, обратное появлению однояйцовых близнецов. Вместо двух организмов с одинаковым геномом, получается один организм, клетки которого содержат хромосомы двух раз­ных геномов.

В лабораторных условиях довольно просто получить хи­мерную мышь. Нужно лишь слегка спрессовать клетки за­родышей на ранней стадии развития. Но исследователи из Кембриджа кое-что добавили в данный эксперимент: они объединили нормальный эмбрион мыши с эмбрионом, по­лученным из яйцеклетки с двумя парами материнских хро­мосом (в яйцеклетке объединили проядрышки из этой и другой яйцеклетки). В результате получился мышонок с не­вероятно большой головой. В другом эксперименте второй зародыш получали путем слияния двух проядрышек сперма­тозоидов, т.е. второй эмбрион содержал только отцовские хромосомы. В этот раз химерный мышонок получался с большим телом, но маленькой головой. Кроме того, клетки с материнскими хромосомами были предварительно обра­ботаны особым образом, в результате чего ученые смогли определить их распределение в эмбрионе. Оказалось, что стриатум, кора головного мозга и гиппокамп у экспери­ментальной мыши состояли в основном из клеток, управ­ляемых материнскими хромосомами, тогда как такие клет­ки почти отсутствовали в гипоталамусе. В коре головного мозга происходит обработка сигналов из окружающего мира и формируются поведенческие реакции. Отцовские хромосомы оказались слабо представленными в головном мозге, но их значительно больше в мышечной ткани. Что касается головного мозга, то они оказывают существенное влияние на гипоталамус, гипофиз и предзрительное поле. Эти области мозга лежат в основе «лимбической системы», ответственной за управление эмоциями. Роберт Триверс (Robert Trivers) в шутку сказал, что кора головного мозга берет на себя заботу по общению с родственниками с мате­ринской стороны, тогда как гипоталамус выступает совер­шенно эгоистичным органом (Allen N. D. 1995. Distribution of pathenogenetic cells in the mouse brain and their influence on brain development and behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 92: 10782-10786; Trivers R, Burt A. 1999. Kinship and genomic imprinting. Results and problems in cell differentiation 25: 1-21).

Таким образом, если мы рассматривали плаценту как ор­ган, который мужские гены не доверяют женским генам, то женские гены не доверяют мужским генам управление раз­витием мозга. Если с нашим развитием дела обстоят так же, как у мышей, то мы с вами живем с материнскими мыслями и отцовским характером (это верно лишь в той степени, в какой мысли и характер передаются по наследству). В 1998 году у мышей был обнаружен еще один ген с половым им- принтингом, который оказывает существенное влияние на материнское поведение самок мышей. Самки с работающим геном Mest ведут себя как примерные матери. Если этот ген не работает, то внешне самка мыши ничем не отличается от своих подруг, пока дело не доходит до появления мышат. Матери из таких самок получаются ужасные. Они не дово­дят до конца создание гнезда, они не возвращают в гнездо заблудившихся мышат, не следят за их чистотой и вообще мало уделяют им внимания. Мышата у таких самок обычно погибают. Неизвестно, по какой логике, но этот ген насле­дуется по отцовской линии. В организме работает только та версия гена, которая находится на отцовской хромосо­ме, тогда как материнская версия гена блокирована (Vines G. 1997. Where did you get your brains? New Scientist, 3 May: 34-39; Lefebvre L. et al. 1998. Abnormal maternal behaviour and growth retardation associated with loss of the imprinted gene Mest. Nature Genetics 20: 163-169).

С позиций теории Хэйга о генетическом конфликте на этапе развития эмбрионов этот факт трудно объяснить. Интересную теорию для объяснения данного феномена предложил японский ученый Йох Иваса (Yoh Iwasa). Он предположил, что поскольку пол эмбриона устанавлива­ется отцовской хромосомой (либо хромосомой X, либо хромосомой Y), то именно мужская хромосома X должна работать в женском организме, т.е. особенности женского поведения должны задаваться генами хромосом со сторо­ны отца. Если будет работать еще и женская хромосома X, то эффект феминизации будет проявляться и у сыновей, а у дочерей — с удвоенной силой. Отсюда логично заключить, что поведенческий половой диморфизм должен контроли­роваться мужскими генами (Pagel М. 1999. Mother and fa­ther in surprise genetic agreement. Nature 397: 19-20).

Лучшим подтверждением этой идеи явился естествен­ный эксперимент, изученный и описанный Дэвидом Скьюзом (David Skuse) с коллегами из Института здоровья ребенка (the Institute of Child Health) в Лондоне. Скьюз наблюдал восемь девушек и девочек в возрасте от 6 до 25 лет с синдромом Тернера— генетическим заболеванием, вызванным отсутствием части хромосомы X. У мужчин

только одна хромосома X, но у женщин их две, хотя во всех клетках организма работает только одна из хромосом X, тогда как другая инактивируется. По идее отсутствие части хромосомы X у женщин не должно вести к большим про­блемам. Действительно, женщины с синдромом Тернера выглядят развитыми как физически, так и умственно, но у них часто возникают проблемы с адаптацией в обществе. Скьюз с коллегами решают изучить поведение большего числа пациентов с данным синдромом и проследить отли­чия между теми, кто унаследовал дефектную хромосому от отца, и теми, кто унаследовал ее от матери. Двадцать пять девочек с дефектом в материнской хромосоме X легче вли­вались в коллектив и проявляли «высокую коммуникабель­ность и хорошие практические навыки, благодаря чему на­лаживались отношения с коллективом», что отличало их от девочек с дефектом в отцовской хромосоме X. Скьюз с кол­легами установили это с помощью стандартных тестов на способность к обучению, а также с помощью вопросников для родителей, в которых предлагалось оценить: насколько ребенок заботлив по отношению к другим людям; чувствует ли он, когда кто-то расстроен или разозлен; учитывает ли он в своих поступках замечания взрослых; насколько капри­зен ребенок и может ли он обходиться без внимания взрос­лых; насколько легко его успокоить, когда он расстроен; часто ли он неосознанно обижает других людей; слушается ли он родителей и т.п. Родителям предлагалось выставить своей дочери по каждому вопросу оценку по трехбалльной системе, после чего подсчитывался общий результат. Все девочки с синдромом Тернера оказались более сложными детьми, чем обычные девочки и мальчики их возраста, но оценки были почти вдвое хуже у детей с дефектом в отцов­ской хромосоме X, чем у детей унаследовавших дефектную хромосому от матери.

Ученые пришли к выводу о том, что где-то на хромосоме X есть ген или гены с половым импринтингом, в результа­те чего эти гены работают только на отцовской хромосоме и всегда выключены на материнской. Эти гены оказывают какое-то влияние на социальное развитие ребенка, в част­ности, на его способность правильно оценивать чувства других людей (Skuse D. Н. et al. 1997. Evidence from Turner's syndrome of an imprinted locus affecting cognitive function. Nature 397: 19-20).

Теперь становится ясно, почему аутизм, дислексия и дру­гие проблемы с речью чаще возникают у мальчиков, чем у девочек. У мальчиков только одна хромосома X, унаследо­ванная от матери. Необходимые гены на ней могут быть не только повреждены, но и выключены в результате имприн­тинга. К моменту написания этой книги такие гены еще не были обнаружены, хотя факты импринтинга других генов хромосомы X известны.

Действительно, на хромосоме X в последние годы было найдено несколько генов, мутации в которых ведут к дис­лексии и (или) кэпилепсии, но пока нет данных об имприн- тинге этих генов (De Covel С. G. et al. 2004. Genomewide sc­an identifies susceptibility locus for dyslexia on Xq27 in an ext­ended Dutch family. Journal о f medical genetics 41: 652-657; Lu J., Sheen V. 2005. Periventricular heterotopia. Epilepsy & behavior7:143-149).

Еще более важный результат состоит в разрешении дав­него спора, продолжающегося на протяжении всего XX ве­ка: что определяет поведенческий половой диморфизм — природа или социальные условия? Одни ученые пытались все свести к наследственности, отрицая роль обучения и социальных традиций; другие видели во всем влияние со­циума и отрицали какое-либо наследование поведения. Впрочем, роль обучения и влияния общества никто никог­да не отрицал. Споры велись в основном вокруг того, имеет ли наследственность хоть какое-то влияние на поведение мужчины и женщины. Я как раз писал эту главу, когда моя годовалая дочка обнаружила маленькую пластмассовую ку­клу и вскрикнула от восхищения. Ее старший брат когда-то давно издал такой же крик, когда обнаружил игрушечный трактор. Как и многим родителям, мне не верится, что та­кое различие в предпочтении игрушек вызывается скры­тым влиянием общества на годовалого ребенка. Мальчики и девочки по природе своей имеют разные склонности и интересы. Мальчики больше склонны к соперничеству, проявляют интерес к машинам, оружию и к активным дей­ствиям. Девочек больше интересуют окружающие люди, на­ряды и общение. Не только социальный уклад ведет к тому, что мужчины предпочитают карты, а женщины — романы.

Как подтверждение сказанного выше можно привести один прискорбный случай, произошедший в 1960 году в США. В результате неумело проведенного обрезания у но­ворожденного мальчика был серьезно поврежден пенис. Доктора решили ампутировать его и, чтобы избежать стра­даний юноши, провели операцию по смене пола ребенка, превратив его в девочку с помощью хирургического вме­шательства и гормональной терапии. Джон стал Джоан и рос (или росла) с куклами и платьицами. Девочка выросла и превратилась в молодую женщину. В 1973 году психолог- фрейдист Джон Мани (John Money) опубликовал свое за­ключение о том, что Джоан стала нормально развитой де­вушкой, что еще раз доказывает несостоятельность теорий о генетической предопределенности роли мужчины и жен­щины в обществе.

До 1997 года никто не удосужился проверить этот факт. Когда Милтон Даймонд (Milton Diamond) и Кейт Зигмун- дсон (Keith Sigmundson) попытались отыскать Джоан, они нашли мужчину, счастливого в браке со своей женой. Его история отличалась от той, которую рассказал Мани. Ребенок постоянно чувствовал дискомфорт и желание но­сить брюки, играть с мальчишками и ходить по-маленькому стоя. Когда ему было 14 лет, родители рассказали о произо­шедшем несчастье, что мальчик воспринял с чувством об­легчения. Он прекратил принимать гормоны, изменил свое имя, снова став Джоном, начал одеваться и вести себя как мужчина, согласился на операцию по удалению груди. В 25 лет он женился на женщине и усыновил ее ребенка. Таким образом, этот случай стал ярким примером наследования поведения мужчины и женщины даже вопреки целенаправ­ленному влиянию общества. Наблюдения над животными также свидетельствуют о наследственной основе поведен­ческих реакций самцов и самок. Мозг — это орган с врож­денной половой принадлежностью. Теперь это утвержде­ние подкреплено данными генетиков, обнаруживших гены половых предпочтений и гены с половым импринтингом (Diamond М., Sigmundson Н. К. 1997. Sex assignment at birth: long-term review and clinical implications. Archives of Pediatric and Adolescent Medicine 151: 298-304).

Хромосома 16 Память

Напомним еще раз, геном — это книга рецептов всех бел­ков организма. Внимательно прочитав эту книгу от корки до корки и сделав поправки на некоторые аномалии, та­кие, как импринтинг, опытный мастер сможет собрать по крупицам целый живой организм. Подобрав точный меха­низм чтения и воспроизведения генов, можно повторить подвиг Франкенштейна и собрать человека в реторте. И что потом? Недостаточно собрать тело и запустить первый вздох. Чтобы тело стало живым, одного его существова­ния еще недостаточно. Организм должен уметь приспоса­бливаться к условиям внешней среды, меняться в ответ на влияния извне, стать самостоятельным, освободиться от своего создателя. Есть своя логика в том, что гены, как не­счастный студент-медик из известной книги Мэри Шелли (Mary Shelly), теряют контроль над организмом, который они сами создали, иначе их детище не найдет своего пути в мире и исчезнет в безвременье. Геном не может указывать сердцу, когда ему биться, приказывать глазам моргать, а мозгу думать. Несмотря на то что гены задают некоторые параметры индивидуальности, интеллекта и характера, на­ступает момент, когда они делегируют свои полномочия ор­ганизму. На хромосоме 16 лежит ген, роль которого как раз и состоит в передаче управления ходом событий от генома организму. Этот ген предопределяет способность к обуче­нию и запоминанию.

Мэри Шелли (1797-1851) - английская писательница, ав­тор книги «Франкенштейн».

Жизнь человека во многом зависит от генов, доставших­ся ему по наследству, но еще больше она зависит от того, чему человек научился за свою жизнь. В геноме запечатлен окружающий мир. Естественный отбор черпает информа­цию из изменяющегося мира и материализует эту информа­цию в изменении генома. Механизм работает безотказно, но слишком медленно. Требуются поколения, чтобы какое- либо изменение закрепилось в популяции. Не удивительно, что для собственного процветания геному пришлось изо­брести более быстрые механизмы моментального измене­ния поведения в ответ на внешние стимулы. За поведение организма отвечает мозг и нервная система. Геном снабдил вас нервами, чтобы послать сообщение о том, что руке го­рячо. Затем уже мозг говорит вам, что следует отдернуть руку от раскаленной поверхности плиты.