В музее Прадо в Мадриде есть пара картин придворного художника XVII столетия Хуана Карреньо де Миранда (Juan Carreno defMiranda) с названиями «La Monstrua vestida» и «La Monstrua desnuda» («Одетый монстр» и «Раздетый монстр»). На картинах изображена очень толстая пятилетняя девочка Евгения Мартинес Валлехо (Eugenia Martinez Vallejo), не красавица, но все же не монстр. Что-то в ее виде не так, как должно быть: необычная для ее возраста полнота, маленькие ручки и ножки, странной формы рот и глаза. Видимо, ее для забавы выставляли в цирке. Врач с первого взгляда на картины скажет, что перед нами типичный случай редкого генетического заболевания — синдрома Прадера-Вилли. Дети с этим синдромом рождаются рыхлыми с мертвенно-бледной кожей, сначала отказываются от груди, но потом начинают есть как не в себя. Им совершенно не знакомо чувство сытости, поэтому они страдают от ожирения. Известен случай, когда ребенок с синдромом Прадера-Вилли, сидя на заднем сидении автомобиля, съел 0,5 кг сырого бекона, пока родители ехали из магазина с покупками. Для людей с этим синдромом характерны короткие руки и ноги, недоразвитые половые органы и слегка заторможенная психика. Часто они закатывают истерики, особенно если им не дают еды, но также для них характерно, как сказал один доктор, «исключительное проворство в собирании паззлов» (Holm V. et al. 1993. Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 91: 398-401).
Синдром Прадера-Вилли впервые описан в Швейцарии в 1956 году. Мы могли бы отнести этот синдром ко многим другим генетическим заболеваниям, о которых я обещал не рассказывать в этой книге, потому что ГЕНЫНЕ ДЛЯ ТОГО, ЧТОБЫВЫЗЫВАТЬ БОЛЕЗНИ. Но с этим синдромом связана одна интересная особенность, раскрывающая некоторые принципы работы генома. В 1980-х годах врачи заметили, что, как и все остальные генетические заболевания, синдром Прадера-Вилли часто встречается в одних семьях на протяжении нескольких поколений, но временами проявляется как совершенно другое заболевание — синдром Ангельмана. Заболевание настолько другое, что его можно было бы назвать антиподом синдрома Прадера-Вилли.
Гарри Ангельман (Harry Angelman) работал доктором в Уоррингтоне, Ланкашир (Warrington, Lancashire), когда впервые установил взаимосвязь между редкими случаями появления так называемых детей-марионеток и наследуемым генетическим заболеванием. В отличие от синдрома Прадера-Вилли дети с синдромом Ангельмана рождаются с повышенным тонусом мышц, плохо спят, отличаются худобой, гиперактивностью, для них характерна маленькая голова и большой рот, из которого часто выглядывает слишком большой язык. Походкой они напоминают марионеток, поэтому их часто так и называют. Для них также характерно постоянно хорошее расположение духа, улыбка до ушей и приступы неуемного смеха. К сожалению, веселый нрав сопровождается значительной умственной отсталостью. Часто они даже не умеют разговаривать. Дети с синдромом Ангельмана рождаются реже, чем дети с синдромом Прадера-Вилли, но очень часто оба синдрома наблюдаются в одних и тех же семьях в разных поколениях (Angelman Н. 1965. 'Puppet' children. Developmental Medicine and Child Neurology 7: 681-688).
Как вскоре стало известно, оба синдрома вызывались проблемами в одной и той же части хромосомы 15. Отличие состояло лишь в том, что в случае синдрома Прадера-Вилли дефект наследовался от отца, тогда как в случае синдрома Ангельмана — от матери.
Этот факт противоречит всему, что мы узнали о генах, начиная еще с Грегора Менделя. Мы говорили, что в основе наследования лежит простая запись информации в виде генетического (цифрового по своей сути) кода. Теперь же мы узнаем, что гены несут в себе не только прописи белков, но и что-то вроде печати в паспорте с указанием места рождения — импринтинг. Нечто особенное есть в генах, полученных от матери и от отца, что позволяет отличить их, как будто в одном из случаев текст генетического кода пишется курсивом. В некоторых тканях работают не оба гена на разных хромосомах, а только материнский или только отцовский. Поэтому мутация в одном и том же гене может проявляться по-разному, в зависимости от того, пришла она от отца или от матери, что и имеет место в случае с синдромами Прадера-Вилли и Ангельмана. Как клетки отличают отцовские гены от материнских, пока до конца не ясно, но некоторые гипотезы уже начинают появляться. Другой интересный вопрос: в силу каких причин в ходе эволюции возник импринтинг материнских и отцовских генов, какие преимущества это дает организму и популяции в целом?
В начале 1980-х годов две группы ученых, работающие в Филадельфии и в Кембридже, одновременно сделали удивительное открытие. Они пытались получить мышь только от одного родителя. Поскольку в те времена клонировать мышь из соматических клеток тела было еще невозможно (ситуация быстро стала меняться после успешного опыта с овцой Долли), группа исследователей в Филадельфии просто слила вместе два проядрышка оплодотворенных яйцеклеток. Когда сперматозоид проникает в яйцеклетку, его ядро с хромосомами еще некоторое время соседствует с ядром яйцеклетки, не сливаясь с ним. Такие ядра внутри яйцеклетки называются проядрышками. Ловкие ученые с помощью пипеток извлекают одно из проядрышек и заменяют его другим. Можно слить проядрышки из двух яйцеклеток или из двух сперматозоидов, в результате чего получается яйцеклетка с полным набором хромосом, но только от отца или только от матери. В Кембридже с этой целью использовали другой подход, но результат получился тот же. И в обоих случаях эксперимент закончился неудачей. Эмбрионы не смогли нормально развиваться и вскоре погибли в матке.
В случае с материнскими хромосомами эмбрион сначала развивался нормально, но не образовывал плаценту, без которой быстро погибал. Напротив, когда в яйцеклетке объединили только отцовские хромосомы, получалась большая плацента и покровы эмбриона, но самого эмбриона внутри не было. Вместо эмбриона разрасталась дезорганизованная масса клеток, в которой нельзя было различить никаких частей тела (McGrath J., Solter D. 1984. Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes. Cell 37: 179-183; Barton S. C., Surami M. A. H., Norris M. L. 1984. Role of paternal and maternal genomes in mouse development. Nature?>. 374-376).
Результаты экспериментов позволили сделать неожиданный вывод: отцовские гены ответственны за развитие плаценты, а материнские гены — за дифференциацию клеток эмбриона в органы и части тела. Почему появилось такое распределение труда между отцовскими и материнскими генами? Пятью годами позже Дэвид Хэйг (David Haig) из Оксфорда утверждал, что знает ответ на этот вопрос. Он просто взглянул на плаценту не как на материнский орган для вскармливания своего чада, а как на орудие паразитизма, которое использует эмбрион для вытягивания питательных веществ из крови матери и подавления всякого противодействия с ее стороны. Плацента буквально врастает в материнскую плоть, заставляет расширяться кровеносные сосуды и выделяет гормоны, которые повышают кровяное давление и содержание сахара в крови матери. Материнский организм в ответ повышает уровень инсулина в крови, чтобы как-то противодействовать инвазии. Интересно, что в тех случаях, когда плацента не выделяет активные гормоны, отношения эмбриона с материнским организмом складываются более дружелюбно. Другими словами, хотя у матери и эмбриона единая цель, они часто не могут добиться согласия относительно способов ее достижения и того, какие ресурсы мать должна предоставить своему ребенку. Эти споры продолжаются и после рождения ребенка, во время отлучения от груди, а впрочем, и все остальные годы.
Геном эмбриона наполовину состоит из материнских генов, что может привести к конфликту интересов: должны ли материнские гены больше заботиться об эмбрионе или о самой матери. Отцовским генам эмбриона такой конфликт не грозит. Материнский организм их интересует только с точки зрения предоставления пищи и укрытия на время развития эмбриона. В терминах человеческого общества мужские гены просто не доверяют женским генам такой ответственный момент, как создание плаценты, и берут этот процесс под свой персональный контроль. Именно поэтому у эмбрионов, которые образовались в результате слияния двух проядрышек сперматозоидов, так хорошо получалась плацента.
Исходя из своих чисто теоретических гипотез, Хэйг сделал практические выводы, которые очень скоро подтвердились экспериментально. Так, он предположил, что у яйцекладущих животных не должно быть импринтинга материнских и отцовских генов, поскольку внутри яйца эмбриону бессмысленно спорить с организмом матери о размерах желтка, выделенного для его пропитания. Эмбрион оказывается вне организма матери еще до того, как получает возможность как-либо манипулировать ее организмом. Даже у сумчатых животных, таких как кенгуру, у которых роль плаценты выполняет складка кожи на животе, по гипотезе Хэйга не должно быть импринтинга генов. Сейчас уже известно, что Хэйг был прав. Импринтинг характерен только для плацентарных млекопитающих и для покрытосеменных растений (Haig D., Westoby М. 1989. Parent-specific gene expression and the triploid endosperm. American Naturalist 134: 147-155).
Кроме того, вскоре Хэйг с триумфом отметил, что еще один случай импринтинга был зафиксирован для пары генов в геноме мыши именно там, где он предсказывал: в системе регуляции скорости роста эмбриона. Речь идет о гене, кодирующем небольшой белок IGF2, напоминающий инсулин. Этот белок постоянно обнаруживается в тканях эмбриона, но отсутствует у взрослых организмов. В эмбрионе есть другой белок, IGF2R, который прикрепляется к белку IGF2, хотя смысл этого взаимодействия пока не ясен. Возможно, его задача состоит в удалении белка IGF2 из организма. А теперь внимание. Оба гена, IGF2 и IGF^R, диверсифицированы по происхождению: первый считы- вается только с отцовской хромосомы, а второй — только с материнской. Видимо, здесь мы наблюдаем пример небольшого противостояния между родительскими генами: отцовский ген пытается ускорить развитие эмбриона, а материнский — притормаживает его (Haig D., Graham С. 1991. Genomic imprinting and the strange case of the insulinlike growth factor II receptor. Cell 64: 1045-1046).
По теории Хэйга половой импринтинг как раз должен проходить по таким конкурирующим парам генов. Подобная ситуация должна проявляться и в геноме человека. Человеческий ген IGF на хромосоме 11 также считыва- ется только с отцовской хромосомы. Бывают случаи, когда на одной хромосоме оказывается две копии этого гена, что вызывает синдром Беквита-Видемана. В этом случае сердце и печень вырастают слишком большими. Кроме того, развитие эмбриона часто сопровождается появлением опухолей. Для гена 1GFJI у человека импринтинг не обнаружен, но, похоже, эту роль взял на себя другой диверсифицированный ген, Н19.
Если два диверсифицированных гена только то и делают, что воюют друг с другом, наверное, их можно было бы отключить без вреда для организма? Как ни странно звучит эта гипотеза, но такое возможно. Разрушение обоих генов не мешает развитию нормального эмбриона мыши. Мы возвращаемся к теме, которую уже рассматривали на примере хромосомы 8, к вопросу об эгоистичных генах, работающих исключительно ради самих себя и совершенно не заботящихся о процветании организма и популяции. Многие ученые полагают, что в половом импринтинге генов нет никакого рационального зерна с точки зрения пользы для организма. Это лишь еще одно подтверждение теории эгоистичных генов и полового антагонизма.
Как только мы начинаем мыслить категориями эгоистичных генов, в голову приходят неожиданные идеи и гипотезы. Рассмотрим одну из них. Эмбрионы в одной утробе, управляемые отцовскими генами, могут вести себя по-разному в зависимости от того, какой набор генов им достался. Эти конкурентные различия будут особенно сильно проявляться в тех случаях, когда яйцеклетки были оплодотворены семенем разных отцов, что в природе встречается довольно часто. Конкуренция между эмбрионами может вести к отбору более эгоистичных отцовских генов. От подобных рассуждений очень просто перейти к практике и экспериментально проверить нашу догадку. Хорошим объектом исследований являются мыши. Разные виды мышей существенно отличаются своим поведением. Так, для самок вида Peromyscus maniculatus характерны беспорядочные половые связи, поэтому в каждом помете можно найти мышат от разных отцов. В другом виде, Peromyscus polionatus, самки моногамны и сохраняют верность своему единственному избраннику. Все мышата в помете происходят от одного отца.
Что произойдет, если мы скрестим между собой мышей этих двух видов, P. maniculatus и P. polionatus? Внешний вид потомства будет зависеть от того, к каким видам относились самец и самка. Если взять самца P. maniculatus (с беспорядочными половыми связями), то у самки P. polionatus родятся мышата невероятно крупного размера. Если отцом будет моногамный P. polionatus, то у самки P. maniculatus мышата родятся очень мелкими. Вы уловили суть эксперимента? Отцовские гены вида P. maniculatus развивались в условиях жесткой конкурентной борьбы в утробе за материнские ресурсы с другими эмбрионами, некоторые из которых даже не были их родственниками. Материнские гены P. maniculatus, в свою очередь, развивались таким образом, чтобы позволить матери урезонить свои слишком активные эмбрионы. Отцовские и материнские гены вида P. polionatus эволюционировали в гораздо менее агрессивных условиях, поэтому у самки данного вида не было средств, чтобы противостоять отцовским генам вида P. maniculatus, а отцовские гены P. polionatus были недостаточно активными, чтобы эмбрионы могли взять свое в утробе самки P. maniculatus. Это вело к тому, что в одном эксперименте мышата оказались слишком большими, а в другом — недоразвитыми. Яркая иллюстрация к теме импринтинга генов (Dawson W. 1965. Fertility and size inheritance in a Peromyscus species cross. Evolution 19: 44-55; Mestel R. 1998. The genetic battle of the sexes. Natural History 107: 44-49).
Никакая теория не обходится без изъянов. Данная теория слишком проста, чтобы быть правдоподобной. В частности, исходя из этой теории, можно предположить, что изменения в диверсифицированных генах должны происходить довольно часто, поскольку временный успех одного из генов в паре генов-антагонистов стимулирует развитие другого гена. Но сравнение диверсифицированных генов у разных видов не подтвердило эту догадку. Напротив, оказалось, что такие гены довольно консервативны. Все больше становится ясно, что теория Хэйга объясняет лишь некоторые случаи импринтинга (Hurst L. D., McVean G. Т. 1997. Growth effects of uniparental disomies and the conflict theory of genomic imprinting. Trends in Genetics 13: 436-443; Hurst L. D. 1997. Evolutionary theories of genomic imprinting. In: Reik W., Surani A. (eds), Genomic imprinting, p. 211-237. Oxford University Press, Oxford).
Импринтинг генов ведет к удивительным последствиям. У мужчин материнская копия хромосомы 15 содержит в себе знак того, что она пришла от матери. Но уже в следующем поколении у дочери или сына эта же хромосома будет содержать знак отцовского происхождения. В какой-то момент должно произойти переключение знака хромосомы на противоположный. Нет сомнений в том, что такое переключение происходит, поскольку только этим можно объяснить синдром Ангельмана. Никаких видимых повреждений на хромосоме 15 нет, просто две хромосомы ведут себя так, как будто обе произошли от отца. Это объясняется тем, что в нужный момент в организме матери не произошло переключение знака хромосомы. Возникновение данной проблемы можно проследить в поколениях и обнаружить мутацию в небольшом участке ДНК, непосредственно примыкающем к диверсифицированным генам. Это так называемый центр импринтинга, который каким-то образом указывает на происхождение хромосомы. Импринтинг генов осуществляется с помощью метилирования — биохимического процесса, о котором мы уже говорили при рассмотрении хромосомы 8 (Horsthemke В. 1997. Imprinting in the Prader-Willi/Angelman syndrome region on human chromosome 15. In: Reik W., Surani A. (eds), Genomic imprinting, p. 177-190. Oxford University Press, Oxford).
Как вы помните, метилирование «буквы» С осуществляется клеткой для того, чтобы отключить ненужные гены и взять под домашний арест эгоистичные самокопирующиеся участки ДНК. Но на ранних этапах развития эмбриона при образовании так называемых бластоцитов происходит деметилирование хромосом. Гены затем вновь метилируются на следующем этапе развития эмбриона — гаструля- ции. Однако деметилирование происходит не полностью. Диверсифицированным генам как-то удается ускользнуть от данного процесса, при этом активизируется либо только материнский ген, либо только отцовский, тогда как другой парный ген остается метилированным (неактивным). Существует много версий того, как это все происходит, но пока нет ни одного экспериментально подтвержденного варианта (Reik W., Constancia М. 1997. Making sense or anti- sense? Nature 389: 669-671).
Именно неполное деметилирование диверсифицированных генов делает такой сложной задачей клонирование млекопитающих. Например, жаб можно очень просто клонировать, взяв ядро из любой клетки тела и поместив его в яйцеклетку. Но такую процедуру не удается выполнить с клетками млекопитающих, поскольку в любой клетке как женского, так и мужского организма какая-то часть генов, важных для развития эмбриона, обязательно отключена в результате метилирования. Поэтому вскоре после открытия явления импринтинга генов было заявлено, что клонирование организма млекопитающих в принципе невозможно. В клонированном эмбрионе диверсифицированные гены будут либо включены, либо выключены на обеих хромосомах, что приведет к дисбалансу в развитии эмбриона. «Таким образом, — делает вывод ученый, открывший импринтинг генов, — успешное клонирование млекопитающих с помощью ядер соматических клеток представляется невозможным» (McGrath J., Solter D. 1984. Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes. СейЪТ. 179-183; Barton S. C„ Surami M. A. H., Norris M. L. 1984. Role of paternal and maternal genomes in mouse development. Nature?Л: 374-376).
Тем не менее совершенно неожиданно в 1997 году в Шотландии появилась клонированная овца Долли. До сих пор создателям Долли и других клонов, вскоре последовавших за ним, не совсем ясно, как удалось обойти проблему импринтинга. Похоже, что процедуры, которым подвергалась соматическая клетка перед клонированием, стерли всю информацию о происхождении хромосом (Jaenisch R. 1997. DNA methylation and imprinting: why bother? Trends in Genetics 13: 323-329).
Диверсифицированный участок хромосомы 15 содержит около восьми генов. Ген, отсутствие которого ведет к развитию синдрома Ангельмана, называется UBEfi. Непосредственно за ним следуют два других гена, которые считают основными кандидатами на роль генов, вызывающих синдром Прадера-Вилли. Эти гены называются SNRPN и IPW. До конца их роль не установлена, но можно предположить, что виною всему является поломка в гене SNRPN.
В отличие от других генетических заболеваний данные синдромы вызваны не мутациями в соответствующих генах, а другими причинами. При формировании яйцеклетки в яичниках обычно ей достается одна пара хромосом. В редких случаях происходит сбой во время разделения хромосом, и в одной яйцеклетке оказываются две парные хромосомы. После оплодотворения такой яйцеклетки в ней уже оказывается три пары хромосом: две от матери и одна от отца. Обычно такое случается при позднем материнстве и заканчивается, как правило, гибелью эмбриона. Только в том случае, если в яйцеклетке оказывается три хромосомы 21, которая является самой маленькой хромосомой человека, эмбриону удается выжить. При этом рождается ребенок с синдромом Дауна. Во всех остальных случаях наличие лишней хромосомы ведет к такой диспропорции биохимических реакций в клетках, что развитие эмбриона становится невозможным.
Яйцеклетка не столь беззащитна перед превратностями судьбы. В короткий период от оплодотворения до начала развития эмбриона она может освободиться от лишней хромосомы. В результате в клетке остается, как и положено, две парные хромосомы. Но в механизме удаления лишней хромосомы не учитывается ее происхождение, поэтому удаление происходит случайным образом. Хотя случайное удаление гарантирует, что в 66% случаев клетка избавится от одной из материнских хромосом, изредка удаляется отцовская хромосома, и развитие эмбриона продолжается с двумя материнскими хромосомами. Опять таки, как правило, это не имеет большого значения, но не в случае с хромосомой 15. Если в яйцеклетке оказались две материнские хромосомы 15, то сразу два гена UBE/l, вместо одного, включаются в работу, но не работает ни один ген SNRPN. И как результат — синдром Прадера-Вилли (Cassidy S. В. 1995. Uniparental disomy and genomic imprinting as cause of human genetic disease. Environmental and Molecular Mutagenesis 26: 13-20; Kishino Т., Wagstaff J. 1998. Genomic organisation of the UBE/l/E&AP gene and related pseudogenes. Genomics 47:101-107).
На первый взгляд ген LIBERA не кажется таким уж важным. Его продуктом является Е., убихинон лигаза— белковый клерк среднего уровня с не вполне ясной функцией, которая работает в некоторых тканях кожи и в лимфатических клетках. Позже, в 1997 году, сразу три группы ученых обнаружили, что этот ген включается также в тканях мозга как у мышей, так и у человека. Вот это важное открытие! Оба синдрома, Прадера-Вилли и Ангельмана, указывают на определенные органические повреждения мозга больных. Более того, оказалось, что и многие другие диверсифицированные гены работают в мозгу. При исследовании мозга мыши были получены данные о том, что лобные доли развиваются в большей степени под контролем генов матери, тогда как за гипоталамус несут ответственность отцовские гены (Jiang Y. et al. 1998. Imprinting in Angelman and Prader-Willi syndromes. Current Opinion in Genetics and developments: 334-342).
Дисбаланс был обнаружен с помощью одного тонкого метода, состоящего в создании «химерных» организмов. Химерами в генетике называют организмы, полученные в результате слияния клеток двух генетически неоднородных организмов. Такое случается в природе, в том числе у людей. Человек никогда не догадается, что он является «химерой», если не произвести детальный генетический анализ. Просто два эмбриона на самых ранних стадиях развития объединяются и продолжают развитие как один организм. Можно рассматривать данный феномен как явление, обратное появлению однояйцовых близнецов. Вместо двух организмов с одинаковым геномом, получается один организм, клетки которого содержат хромосомы двух разных геномов.
В лабораторных условиях довольно просто получить химерную мышь. Нужно лишь слегка спрессовать клетки зародышей на ранней стадии развития. Но исследователи из Кембриджа кое-что добавили в данный эксперимент: они объединили нормальный эмбрион мыши с эмбрионом, полученным из яйцеклетки с двумя парами материнских хромосом (в яйцеклетке объединили проядрышки из этой и другой яйцеклетки). В результате получился мышонок с невероятно большой головой. В другом эксперименте второй зародыш получали путем слияния двух проядрышек сперматозоидов, т.е. второй эмбрион содержал только отцовские хромосомы. В этот раз химерный мышонок получался с большим телом, но маленькой головой. Кроме того, клетки с материнскими хромосомами были предварительно обработаны особым образом, в результате чего ученые смогли определить их распределение в эмбрионе. Оказалось, что стриатум, кора головного мозга и гиппокамп у экспериментальной мыши состояли в основном из клеток, управляемых материнскими хромосомами, тогда как такие клетки почти отсутствовали в гипоталамусе. В коре головного мозга происходит обработка сигналов из окружающего мира и формируются поведенческие реакции. Отцовские хромосомы оказались слабо представленными в головном мозге, но их значительно больше в мышечной ткани. Что касается головного мозга, то они оказывают существенное влияние на гипоталамус, гипофиз и предзрительное поле. Эти области мозга лежат в основе «лимбической системы», ответственной за управление эмоциями. Роберт Триверс (Robert Trivers) в шутку сказал, что кора головного мозга берет на себя заботу по общению с родственниками с материнской стороны, тогда как гипоталамус выступает совершенно эгоистичным органом (Allen N. D. 1995. Distribution of pathenogenetic cells in the mouse brain and their influence on brain development and behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 92: 10782-10786; Trivers R, Burt A. 1999. Kinship and genomic imprinting. Results and problems in cell differentiation 25: 1-21).
Таким образом, если мы рассматривали плаценту как орган, который мужские гены не доверяют женским генам, то женские гены не доверяют мужским генам управление развитием мозга. Если с нашим развитием дела обстоят так же, как у мышей, то мы с вами живем с материнскими мыслями и отцовским характером (это верно лишь в той степени, в какой мысли и характер передаются по наследству). В 1998 году у мышей был обнаружен еще один ген с половым им- принтингом, который оказывает существенное влияние на материнское поведение самок мышей. Самки с работающим геном Mest ведут себя как примерные матери. Если этот ген не работает, то внешне самка мыши ничем не отличается от своих подруг, пока дело не доходит до появления мышат. Матери из таких самок получаются ужасные. Они не доводят до конца создание гнезда, они не возвращают в гнездо заблудившихся мышат, не следят за их чистотой и вообще мало уделяют им внимания. Мышата у таких самок обычно погибают. Неизвестно, по какой логике, но этот ген наследуется по отцовской линии. В организме работает только та версия гена, которая находится на отцовской хромосоме, тогда как материнская версия гена блокирована (Vines G. 1997. Where did you get your brains? New Scientist, 3 May: 34-39; Lefebvre L. et al. 1998. Abnormal maternal behaviour and growth retardation associated with loss of the imprinted gene Mest. Nature Genetics 20: 163-169).
С позиций теории Хэйга о генетическом конфликте на этапе развития эмбрионов этот факт трудно объяснить. Интересную теорию для объяснения данного феномена предложил японский ученый Йох Иваса (Yoh Iwasa). Он предположил, что поскольку пол эмбриона устанавливается отцовской хромосомой (либо хромосомой X, либо хромосомой Y), то именно мужская хромосома X должна работать в женском организме, т.е. особенности женского поведения должны задаваться генами хромосом со стороны отца. Если будет работать еще и женская хромосома X, то эффект феминизации будет проявляться и у сыновей, а у дочерей — с удвоенной силой. Отсюда логично заключить, что поведенческий половой диморфизм должен контролироваться мужскими генами (Pagel М. 1999. Mother and father in surprise genetic agreement. Nature 397: 19-20).
Лучшим подтверждением этой идеи явился естественный эксперимент, изученный и описанный Дэвидом Скьюзом (David Skuse) с коллегами из Института здоровья ребенка (the Institute of Child Health) в Лондоне. Скьюз наблюдал восемь девушек и девочек в возрасте от 6 до 25 лет с синдромом Тернера— генетическим заболеванием, вызванным отсутствием части хромосомы X. У мужчин
только одна хромосома X, но у женщин их две, хотя во всех клетках организма работает только одна из хромосом X, тогда как другая инактивируется. По идее отсутствие части хромосомы X у женщин не должно вести к большим проблемам. Действительно, женщины с синдромом Тернера выглядят развитыми как физически, так и умственно, но у них часто возникают проблемы с адаптацией в обществе. Скьюз с коллегами решают изучить поведение большего числа пациентов с данным синдромом и проследить отличия между теми, кто унаследовал дефектную хромосому от отца, и теми, кто унаследовал ее от матери. Двадцать пять девочек с дефектом в материнской хромосоме X легче вливались в коллектив и проявляли «высокую коммуникабельность и хорошие практические навыки, благодаря чему налаживались отношения с коллективом», что отличало их от девочек с дефектом в отцовской хромосоме X. Скьюз с коллегами установили это с помощью стандартных тестов на способность к обучению, а также с помощью вопросников для родителей, в которых предлагалось оценить: насколько ребенок заботлив по отношению к другим людям; чувствует ли он, когда кто-то расстроен или разозлен; учитывает ли он в своих поступках замечания взрослых; насколько капризен ребенок и может ли он обходиться без внимания взрослых; насколько легко его успокоить, когда он расстроен; часто ли он неосознанно обижает других людей; слушается ли он родителей и т.п. Родителям предлагалось выставить своей дочери по каждому вопросу оценку по трехбалльной системе, после чего подсчитывался общий результат. Все девочки с синдромом Тернера оказались более сложными детьми, чем обычные девочки и мальчики их возраста, но оценки были почти вдвое хуже у детей с дефектом в отцовской хромосоме X, чем у детей унаследовавших дефектную хромосому от матери.
Ученые пришли к выводу о том, что где-то на хромосоме X есть ген или гены с половым импринтингом, в результате чего эти гены работают только на отцовской хромосоме и всегда выключены на материнской. Эти гены оказывают какое-то влияние на социальное развитие ребенка, в частности, на его способность правильно оценивать чувства других людей (Skuse D. Н. et al. 1997. Evidence from Turner's syndrome of an imprinted locus affecting cognitive function. Nature 397: 19-20).
Теперь становится ясно, почему аутизм, дислексия и другие проблемы с речью чаще возникают у мальчиков, чем у девочек. У мальчиков только одна хромосома X, унаследованная от матери. Необходимые гены на ней могут быть не только повреждены, но и выключены в результате импринтинга. К моменту написания этой книги такие гены еще не были обнаружены, хотя факты импринтинга других генов хромосомы X известны.
Действительно, на хромосоме X в последние годы было найдено несколько генов, мутации в которых ведут к дислексии и (или) кэпилепсии, но пока нет данных об имприн- тинге этих генов (De Covel С. G. et al. 2004. Genomewide scan identifies susceptibility locus for dyslexia on Xq27 in an extended Dutch family. Journal о f medical genetics 41: 652-657; Lu J., Sheen V. 2005. Periventricular heterotopia. Epilepsy & behavior7:143-149).
Еще более важный результат состоит в разрешении давнего спора, продолжающегося на протяжении всего XX века: что определяет поведенческий половой диморфизм — природа или социальные условия? Одни ученые пытались все свести к наследственности, отрицая роль обучения и социальных традиций; другие видели во всем влияние социума и отрицали какое-либо наследование поведения. Впрочем, роль обучения и влияния общества никто никогда не отрицал. Споры велись в основном вокруг того, имеет ли наследственность хоть какое-то влияние на поведение мужчины и женщины. Я как раз писал эту главу, когда моя годовалая дочка обнаружила маленькую пластмассовую куклу и вскрикнула от восхищения. Ее старший брат когда-то давно издал такой же крик, когда обнаружил игрушечный трактор. Как и многим родителям, мне не верится, что такое различие в предпочтении игрушек вызывается скрытым влиянием общества на годовалого ребенка. Мальчики и девочки по природе своей имеют разные склонности и интересы. Мальчики больше склонны к соперничеству, проявляют интерес к машинам, оружию и к активным действиям. Девочек больше интересуют окружающие люди, наряды и общение. Не только социальный уклад ведет к тому, что мужчины предпочитают карты, а женщины — романы.
Как подтверждение сказанного выше можно привести один прискорбный случай, произошедший в 1960 году в США. В результате неумело проведенного обрезания у новорожденного мальчика был серьезно поврежден пенис. Доктора решили ампутировать его и, чтобы избежать страданий юноши, провели операцию по смене пола ребенка, превратив его в девочку с помощью хирургического вмешательства и гормональной терапии. Джон стал Джоан и рос (или росла) с куклами и платьицами. Девочка выросла и превратилась в молодую женщину. В 1973 году психолог- фрейдист Джон Мани (John Money) опубликовал свое заключение о том, что Джоан стала нормально развитой девушкой, что еще раз доказывает несостоятельность теорий о генетической предопределенности роли мужчины и женщины в обществе.
До 1997 года никто не удосужился проверить этот факт. Когда Милтон Даймонд (Milton Diamond) и Кейт Зигмун- дсон (Keith Sigmundson) попытались отыскать Джоан, они нашли мужчину, счастливого в браке со своей женой. Его история отличалась от той, которую рассказал Мани. Ребенок постоянно чувствовал дискомфорт и желание носить брюки, играть с мальчишками и ходить по-маленькому стоя. Когда ему было 14 лет, родители рассказали о произошедшем несчастье, что мальчик воспринял с чувством облегчения. Он прекратил принимать гормоны, изменил свое имя, снова став Джоном, начал одеваться и вести себя как мужчина, согласился на операцию по удалению груди. В 25 лет он женился на женщине и усыновил ее ребенка. Таким образом, этот случай стал ярким примером наследования поведения мужчины и женщины даже вопреки целенаправленному влиянию общества. Наблюдения над животными также свидетельствуют о наследственной основе поведенческих реакций самцов и самок. Мозг — это орган с врожденной половой принадлежностью. Теперь это утверждение подкреплено данными генетиков, обнаруживших гены половых предпочтений и гены с половым импринтингом (Diamond М., Sigmundson Н. К. 1997. Sex assignment at birth: long-term review and clinical implications. Archives of Pediatric and Adolescent Medicine 151: 298-304).
Хромосома 16 Память
Напомним еще раз, геном — это книга рецептов всех белков организма. Внимательно прочитав эту книгу от корки до корки и сделав поправки на некоторые аномалии, такие, как импринтинг, опытный мастер сможет собрать по крупицам целый живой организм. Подобрав точный механизм чтения и воспроизведения генов, можно повторить подвиг Франкенштейна и собрать человека в реторте. И что потом? Недостаточно собрать тело и запустить первый вздох. Чтобы тело стало живым, одного его существования еще недостаточно. Организм должен уметь приспосабливаться к условиям внешней среды, меняться в ответ на влияния извне, стать самостоятельным, освободиться от своего создателя. Есть своя логика в том, что гены, как несчастный студент-медик из известной книги Мэри Шелли (Mary Shelly), теряют контроль над организмом, который они сами создали, иначе их детище не найдет своего пути в мире и исчезнет в безвременье. Геном не может указывать сердцу, когда ему биться, приказывать глазам моргать, а мозгу думать. Несмотря на то что гены задают некоторые параметры индивидуальности, интеллекта и характера, наступает момент, когда они делегируют свои полномочия организму. На хромосоме 16 лежит ген, роль которого как раз и состоит в передаче управления ходом событий от генома организму. Этот ген предопределяет способность к обучению и запоминанию.
Мэри Шелли (1797-1851) - английская писательница, автор книги «Франкенштейн».
Жизнь человека во многом зависит от генов, доставшихся ему по наследству, но еще больше она зависит от того, чему человек научился за свою жизнь. В геноме запечатлен окружающий мир. Естественный отбор черпает информацию из изменяющегося мира и материализует эту информацию в изменении генома. Механизм работает безотказно, но слишком медленно. Требуются поколения, чтобы какое- либо изменение закрепилось в популяции. Не удивительно, что для собственного процветания геному пришлось изобрести более быстрые механизмы моментального изменения поведения в ответ на внешние стимулы. За поведение организма отвечает мозг и нервная система. Геном снабдил вас нервами, чтобы послать сообщение о том, что руке горячо. Затем уже мозг говорит вам, что следует отдернуть руку от раскаленной поверхности плиты.
Проблемой обучения занимаются нейробиологи и психологи. Обучение представляется нам противоположностью инстинкта. Инстинкт — это генетически наследуемое поведение, тогда как обучение — это изменение поведения в результате получения новых знаний и опыта. «Между инстинктом и обучаемостью нет ничего общего», — твердили нам социопсихологи на протяжении всего прошлого столетия. Но почему одни поведенческие реакции инстинктивны, а другие являются результатом обучения? Почему дар речи инстинктивен, а владение языком приходит к нам в результате практики и обучения? Джеймс Марк Болдуин (James Mark Baldwin), герой этой главы, был малоизвестным американским теоретиком-эволюционистом конца ХГХ века. В 1896 году он изложил свои взгляды в философской статье, которая оставалась почти незамеченной при жизни автора и после его смерти на протяжении 91 года, пока ее не извлекла на свет в 1980 году группа программистов. С удивлением они обнаружили, что трактат, написанный почти 100 лет назад, наиболее полно отображает проблему их исследований — создание искусственного интеллекта (Baldwin J. М. 1896. A new factor in evolut