Хромосома 12 Индивидуальное развитие

Многое в нашей жизни является аналогом того, что уже есть в природе. Летучие мыши используют сонары, сердце работает, как насос, глаз аналогичен фотокамере, естествен­ный отбор соответствует методу проб и ошибок, ген — это рецепт приготовления белка, мозг состоит из проводников (аксонов) и переключателей (синапсов), гуморальная си­стема работает по принципу обратной связи, иммунная си­стема действует, как контрразведка, а развитие организма напоминает развитие экономики страны. Есть еще множе­ство примеров удивительного сходства и совпадений. Хотя некоторые аналогии довольно схематичны, они помогают нам легче понять приемы и технологии, с помощью кото­рых мать Природа решает свои многочисленные проблемы. Многие технические решения мы нашли самостоятельно, и лишь после этого стало понятно, как работает природа.

Но сейчас нам придется покинуть область простых и привычных аналогий и направиться в неизведанные земли. Одно из самых замечательных, прекрасных и загадочных явлений природы, которое происходит без видимых уси­лий, и чему совершенно нет аналогий в техническом мире человека, — это развитие организма из микроскопического комочка живой материи — оплодотворенной яйцеклетки. Попробуйте представить себе компьютер, или хотя бы ком­пьютерную программу, способную на такое превращение. Даже если Пентагон сконцентрирует все свои финансы и соберет тысячи лучших умов в пустыне Нью-Мексико, вряд

ли им удастся изобрести бомбу, которая самостоятельно со­биралась бы из груды металла и кучи взрывчатки, хотя кро­лики в этой же пустыне каждый день успешно справляются с подобной задачей.

Никакие другие аналогии не позволяют нам понять, как природе удалось совершить этот подвиг. Где находится тот прораб, который руководит развитием яйцеклетки, и где хранится план развития? Если отложить пока версию о Деснице 1осподней, то становится очевидным, что план на­ходится внутри яйцеклетки. Кажется непостижимым, что сложно организованный организм может получиться из неорганизованной протоплазмы. Не удивительно, что не­сколько столетий назад большой популярностью пользова­лись теории преформации. Благодаря богатому воображению исследователям удавалось увидеть внутри сперматозоида маленького гомункулуса. Теория преформаций, как отметил еще Аристотель, просто отодвигает проблему вглубь, по­скольку не объясняет, каким образом в сперматозоиде смог появиться сложно организованный гомункулус. Более позд­ние теории были не лучше, хотя наш старый знакомый, Уильям Бэтсон, неожиданно близко подошел к ответу. Он предположил, что развитием организма управляет упорядо­ченная серия частиц или сегментов внутри яйцеклетки. Для процесса развития он предложил термин гомеозис. В 70-х го­дах прошлого столетия за дело взялись математики и пред­ложили многочисленные формулы, теорию стоячей волны и прочие сложности. Математики ошибались. Природа на­шла гораздо более простое решение, хотя точность и высо­кая надежность процесса развития организма поражает во­ображение. И тут не обошлось без генов — именно они вы­ступают в роли прорабов и хранителей плана, записанного в цифровом формате. Большая группа генов, управляющих развитием, лежит посередине хромосомы 12- Обнаружение этих генов и открытие принципа их работы — это, пожалуй, один из наиболее крупных интеллектуальных призов, заво­еванных современной генетикой, после того как был взло­ман код ДНК (Baterson W. 1894. Materials for the study of varia­tion. Macmillan, London).

Яйцеклетка кажется неорганизованным сгустком прото­плазмы. Но вот происходит серия делений клетки, и воз­никают две оси симметрии, проходящие от передней части эмбриона к задней и от спины к животу. У дрозофил и ля­гушек инструкции эмбриону идут от материнских клеток, которые указывают, где у эмбриона должна быть голова, а где зад. У мышей и у человека асимметричность в развитии возникает позже, и никто точно не знает каким образом. Вероятно, критическим моментом является прикрепление сгустка клеток к стенке матки.

У дрозофил и лягушек асимметричное развитие происхо­дит под управлением градиентов различных веществ, син­тезируемых материнскими клетками. Нет сомнений, что у млекопитающих развитие эмбриона также контролируется химическими градиентами. Каждая клетка эмбриона анали­зирует химический состав жидкости вокруг себя, посылает информацию в свой навигационный мини-компьютер и по­лучает ответ: «я нахожусь в нижней части организма ближе к животу». Всегда полезно знать, где ты находишься.

Но знание местоположения — это только начало. Другой вопрос, что следует делать в той точке организма, где клет­ка обнаружила свое присутствие. За это отвечает ряд гомео- зисныхтеиоъ. По сигналам из внешней среды эти гены вклю­чают программу развития исходной клетки в клетку крыла или почки. Безусловно, внутри клетки нет никаких планов и инструкций, просто включение рецептором одного гена влечет за собой серию включений других генов, а те запу­скают следующие гены и так далее шаг за шагом. Человеку проще понять развитие по плану или инструкциям, чем представить себе длинный и сложный путь от яйцеклетки к организму как децентрализованный самоуправляемый процесс, которым он и является. Поскольку каждая клетка организма содержит в себе весь геном, нет необходимости ждать команд от кого-либо еще. В каждой клетке достаточ­но информации для самостоятельного развития. Важно только правильно определить свои координаты в организ­ме. Нам трудно представить такой путь самоорганизации, поскольку мы привыкли, что в нашем обществе все реше­ния принимает правительство. Может, это нам стоит по­пробовать жить по-иному (Taut/ D., Schmid К. J. 1998. From genes to individuals: developmental genes and the generation of the phenotype. Philosophical Transections of the Royal Society of London, Series В 353: 231-240).

Благодаря большой скорости размножения и нетребо­вательности мушки дрозофилы стали излюбленным объек­том исследований для генетиков еще в начале прошлого ве­ка. Огромной стае плодовых мушек мы должны быть благо­дарны за открытие базовых принципов генетики. Именно на дрозофилах было показано, что хромосомы содержат в себе единицы наследственности — гены, и именно на пло­довых мушках Мюллер открыл явление мутагенеза, вызван­ного рентгеновским облучением. Среди мутантных мушек, полученных таким путем, ученые стали обнаруживать эк­земпляры с нарушениями в развитии организма: с лапками вместо усиков или дополнительной парой крыльев вместо жужжалец. Эти изменения указывали, что что-то неладно с гомеозисными генами.

В конце 1970-х годов два немецких исследователя, Яни Нюссляйн-Фолхард (Jani Nusslein-Volhard) и Эрик Вишаус (Eric Wieschaus), решили описать и изучить все известные мутации развития у дрозофил. Они добавляли в питатель­ную среду для мух мутагенные вещества и отбирали экзем­пляры, у которых лапки, крылья и другие части тела были не на месте. Постепенно стала вырисовываться целостная кар­тина из генов разного масштаба. Стало ясно, что в геноме у дрозофилы есть «стратегические» гены, контролирующие развитие основных частей тела: головы, груди и брюшка. Другие «тактические» гены определяют развитие лапок, уси­ков и крыльев на основных частях тела. И, наконец, «локаль­ные» гены контролируют отдельные сегменты или области на туловище и конечностях мухи. Другими словами, гомео- зисные гены дрозофилы разделены на артели и бригады со своими прорабами и руководителями, между которыми весь организм мухи поделен на зоны ответственности (Nusslein-Volhard J., Wieschaus E. 1980. Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature 287: 795-801).

Открытие было совершенно неожиданным. Раньше счи­талось, что каждая часть тела развивается самостоятельно в соответствии с сигналами от соседних органов. Идея о том, что для каждой части тела существует свой генетиче­ский план развития, казалась странной и неправдоподоб­ной. Но еще больше сюрпризов принесло открытие и рас­шифровка самих этих генов. Данное открытие признано одним из наиболее ярких достижений науки в XX столетии. Ученые обнаружили кластер из восьми гомеозисных генов, собранных вместе на одной хромосоме. В научных статьях их называют Нож-генами. Но особенно удивительным было то, что каждый из генов контролирует развитие определен­ного сегмента тела дрозофилы, причем на хромосоме эти гены лежат в том порядке, в каком следуют друг за другом сегменты тела. Первый ген контролирует развитие рта, второй — лицевой части головы, третий — задней части го­ловы, четвертый — шейного сегмента, пятый — груди, ше­стой — передней половины брюшка, седьмой — задней по­ловины брюшка и восьмой — отдельных частей на брюшке. Не только гены, но их последовательность на хромосоме оказались не терпящими изменений.

Чтобы оценить всю неожиданность этого открытия, вам следует знать, насколько безразлично организм относится к размещению других генов на хромосомах. В этой книге я целенаправленно подбирал гены на хромосомах, чтобы ввести их в логическую канву книги. Но в предисловии я предупредил вас, чтобы вы не попались на эту удочку, — в распределении генов по хромосомам нет и не может быть никакой логики. Иногда организму бывает полезно, чтобы один ген находился рядом с другим, но эти союзы крайне непостоянны. Что касается гомеозисных генов, то это, по­жалуй, единственный случай, когда очередность генов на хромосоме имеет смысл.

На очереди уже стоял следующий сюрприз. В 1983 году группа ученых из лаборатории Уолтера Геринга (Walter Gehring) в Базеле обнаружила, что все гомеозисные гены содержат внутри одинаковую последовательность из 180 нуклеотидов. Ее назвали гомеоблоком. Сначала это показа­лось странным: если все гены одинаковы, то почему один дает команду на развитие лапок, а другой — на развитие уси­ков? Но, видимо, эти команды зашифрованы в остальной части генов. У всех электроприборов есть вилка для вклю­чения в сеть. Невозможно отличить тостер от лампы, если смотреть только на вилку электропитания. Аналогия между гомеоблоком и вилкой включения в сеть оказалась очень близкой. Гомеоблоку соответствует фрагмент белка, с помо­щью которого этот белок может прикрепляться к молекуле ДНК и включать или выключать другие гены. Все гомеозис­ные гены оказались прописями регуляторных белков, роль которых состоит в управлении другими генами.

Ученые использовали стабильную структуру гомеоблоков для поиска гомеозисных генов в других геномах точно так же, как старьевщик роется на свалке в поисках приборов с вилками электропитания. Коллега Геринга Эдди де Робертис (Eddie de Robertis), действуя, скорее, интуитивно, обнару­жил среди генов лягушки такие, в которых содержалась по­следовательность нуклеотидов, напоминающая гомеоблок. Затем ученый перешел к генам мыши. И здесь нашлись гены практически с таким же участком ДНК из 180 «букв». Точно так же, как и у дрозофилы, в геноме мыши эти гены были объединены в кластеры (отличие состояло в том, что было обнаружено четыре кластера гомеозисных генов) и, более того, в кластере гены были организованы в том же порядке: спереди — «ген головы», сзади — «ген хвоста».

Обнаруженная гомология между мышью и мушкой дро­зофилой была довольно неожиданной, поскольку означала, что для правильного развития эмбрионов всех организмов важно не только наличие нужных генов, но и их правиль­ная очередность на хромосоме. Но еще больше поразило то, что гомеозисные гены мухи и мыши были сходными. Так, первый ген в кластере у дрозофилы, названный lab, в точности походил на первые гены трех кластеров в геноме мыши: аг, Ы и di, — и все последующие гены в кластере соот­ветствовали своим аналогам в обоих геномах (McGinnis et al. 1984. A homologous protein coding sequence in Drosophila homeotic genes and its conservation in other metazoans. Cell 37: 403-408; Scott M., Weiner A. J. 1984. Structural relation­ships among genes that control development: sequence homo­logy between the Antennapedia, Ultrabithorax, and fushi tarazu loci of Drosophila. Proceedings of the National Academy of Science of the USA81: 4115-4119).

Есть, конечно, и отличия. В геноме мыши 39 Нох -генов, организованных в четыре кластера, и в конце каждого кла­стера есть по пять дополнительных генов, которых нет у дрозофилы. Кластеры также отличаются между собой. Некоторые гены представлены в одних кластерах и про­пущены в других. Но сходство гомеозисных генов мухи и мыши все же будоражит воображение. Это было настолько неожиданное открытие, что многие эмбриологи даже не восприняли его всерьез. Было очень много скептицизма и разговоров о том, что открытие является результатом силь­ного преувеличения случайных совпадений. Один ученый вспоминал, что когда впервые услышал об этом открытии, сразу же отбросил его как «очередную сумасбродную идею Геринга». Но очень скоро стало ясно, что Геринг не шутил. Джон Мэдцокс (John Maddox), редактор журнала Nature (Nature — самый рейтинговый и авторитетный междуна­родный биологический журнал — примеч. ред.), назвал это открытие самым важным за последние годы в генетике. Эмбриологи должны низко поклониться мушке дрозофиле. В геноме человека тоже есть //ох-кластеры. Их столько же, сколько и у мыши, и один из них — кластер С — лежит на хромосоме 12.

Из этого открытия следуют два основных вывода: один эволюционный, а другой прикладной. С точки зрения эво­люции становится очевидной общность происхождения многоклеточных организмов от одного предка, в котором более 530 млн лет тому назад уже использовался точно та­кой механизм управления развитием эмбрионов. Данный механизм оказался настолько удачным, что он сохранил­ся неизменным во всех ветвях эволюции, идущих от этого ствола. Все современные организмы, даже такие причудли­вые, как морские ежи, содержат в геномах одни и те же кла­стеры гомеозисных генов. Как бы ни отличались мы от мухи или морского ежа, наши эмбрионы развиваются по одному и тому же механизму. Невероятный консерватизм генов эм­бриогенеза оказался полной неожиданностью абсолютно для всех. Прикладной аспект открытия состоял в том, что появилась уверенность в возможности использования зна­ний о генетике дрозофилы, накопленных в течение десяти­летий, для объяснения и изучения работы генома человека. До сих пор ученые знают гораздо больше о генетике дрозо­филы, чем человека, поскольку геном мухи гораздо компак­тнее. При этом всегда были сомнения по поводу того, при­менимы ли закономерности, выявленные на дрозофилах, к человеку. Теперь мы видим, что базовые генетические ме­ханизмы оказались более консервативными, чем это можно было предположить. Появилась возможность сквозь призму генома дрозофилы пролить свет на геном человека.

Поразительное сходство было обнаружено между другими генами, участвующими в управлении развитием эмбриона. Раньше считалось, что голова — это изобретение хордовых, у которых появились специальные гены, контролирующие развитие черепно-мозговой коробки на передней оконеч­ности тела. Но теперь стало известно, что две пары генов мыши, контролирующих развитие мозга — Ofo си Етх, — в точ­ности соответствуют генам дрозофилы, которые так же кон­тролируют развитие головы мухи. ген дрозофилы, неспра­ведливо названный геном безглазия, который управляет раз­витием глаз мухи, оказался идентичным соответствующему гену мыши, которому присвоили имя рах-6. Геномы мыши и человека настолько похожи, что все сказанное выше также применительно к человеку. Муха и человек — это всего лишь вариации проекта построения тела, который был разрабо­тан еще у нашего червеобразного общего предка, жившего в кембрийский период. У всех его предков одни и те же гены выполняют определенную работу. Конечно, есть различия, иначе нас нельзя было бы отличить от мух. Но разительные внешние отличия оказались результатом незначительных вариаций основного механизма.

Исключения оказались даже более убедительными, чем само правило. Например, у мухи есть два гена, которые управ­ляют дифференциацией спинной (дорзальной) и брюшной (вентральной) частей тела. Один ген называют декапента- пмгальным— т.е. экспрессия этого гена указывает клеткам, что они находятся в дорзальной части тела и им следует раз­виваться соответствующим образом. Другой ген называют коротким гаструлярным, и он оказывает на клетки противо­положное влияние. У лягушек, мышей и, с высокой долей вероятности, у нас с вами, есть точно такие же гены. «Текст» одного гена — ВМР4 — напоминает «текст» декапентаплегаль- ного гена дрозофилы, а другой ген — chordin— соответствует короткому гаструлярному гену. Но что удивительно, у мыши­ных генов направленность действия противоположная по сравнению с мушиными аналогами. Ген ВМР4 управляет раз­витием вентральной части тела, а ген chordin — дорзальной. Это говорит о том, что артроподы и хордовые перевернуты с живота на спину по отношению друг к другу. Когда-то у них был общий предок, у которого уже был вентрально-дорзаль- ный диморфизм тела. Одни из его потомков стали ползать на животе, а другие — на спине. Сейчас трудно ответить на вопрос, у кого «правильная» сторона тела. Видимо для на­шего далекого предка было безразлично, на какой стороне ползать. Это потом у его потомков появились конечности с той стороны, где они были нужны. Задержимся немного на этом месте, и отдадим должное великому французскому ис­следователю Этьену Жоффруа Сент-Илеру (Etienne Geoffroy St Hilaire), который еще в 1822 году предположил данный феномен, исходя из своих наблюдений за развитием эм­брионов, а также по тому факту, что центральный нервный ствол у насекомых находится с брюшной стороны, а у хор­довых— со спинной. В течение 175 лет эта гипотеза отвер­галась. Ученые полагали, что нервные системы хордовых и насекомых просто возникли и развивались параллельно и независимо друг от друга. Но теперь стало ясно, что Сент- Илер был прав (Arendt D., Nubler-Jung К. 1994. Inversion of the dorso-ventral axis? Nature 371: 26).

Сходство между генами развития оказалось настолько поразительным, что ученые смогли поставить экспери­менты, которые раньше никто не мог даже вообразить. Оказалось возможным разрушить с помощью целенаправ­ленного мутагенеза один из гомеозисных генов дрозофилы и вставить в яйцеклетку соответствующий ген человека. Из яйцеклетки развилась нормальная муха. Данный экспери­ментальный метод называется генетическим комплементи- рованием. Нох-тен из генома человека оказался комплемен­тарным гену мухи. Точно так же комплементарными оказа­лись мышиные гены Otx и Em: с. Чужие регуляторные гены работали настолько хорошо, что по внешнему виду невоз­можно было отличить, в каких мушках работали собствен­ные гены и в каких — чужие (Sharman А. С., Brand М. 1998. Evolution and homology of the nervous system: cross-phylum rescues of old/Otx genes. Trends in Genetics 14: 211-214).

Это был триумф гипотезы о цифровой природе генети­ческого кода. Гены— это программные модули, которые можно запустить в любой системе, поскольку в них исполь­зован один и тот же программный код и они выполняют одну и ту же работу. Даже через 530 млн лет независимого развития наши «компьютеры» могут распознать и запу­стить «мушиные программы» и наоборот. Аналогия живо­го организма с компьютером оказалась довольно удачной. Время кембрийского эволюционного взрыва 540-520 млн лет тому назад было временем экспериментирования с ди­зайном многоклеточных организмов, точно так же, как 80-е годы прошлого столетия были временем экспериментиро­вания с архитектурой компьютеров. В раннем кембрии, ве­роятно, возникли первые гомеозисные гены. Счастливые обладатели этих генов стали общими предками для хордо­вых, насекомых и многих других организмов, населяющих сейчас нашу планету. Нашими родоначальниками были округленные плоские черви (roundish flat worm — гипотети­ческое промежуточное звено между плоскими и более со­вершенными кольчатыми червями), копошившиеся в дои­сторической грязи кембрия. На тот момент, вероятно, они были лишь одной из многочисленных форм жизни, но их потомки унаследовали всю землю. Трудно сказать, были го- меозисные гены лучшим техническим решением или про­сто хорошо был поставлен маркетинг, и кто в кембрии вы­ступал за Apple, а кто за Microsoft?

Давайте ближе познакомимся с одним из Нож-генов на хро­мосоме 12.ген С4 человека является аналогом гомеозисного гена dfdy дрозофилы, и у мухи он контролирует развитие ро­товой части головы. «Текст» этого гена у человека подобен соответствующим генам в остальных трех Нолмсластерах: А4, В4 и D4, — а у мыши этим генам соответствуют свои гены в че­тырех кластерах: а4, Ь4, с4 и d4. У эмбрионов мыши эти гены работают в клетках, из которых затем развивается шейный отдел: шейные позвонки и нервная трубка спинного мозга внутри их. Если с помощью направленной мутации разру­шить один из этих генов, то один или несколько шейных позвонков окажутся измененными. Изменения в позвонках довольно специфичны. Все шейные позвонки в норме от­личаются друг от друга. Измененный позвонок будет выгля­деть так же, как предшествующий позвонок. Другими слова­ми, гены Нох4 нужны для того, чтобы сделать последующий позвонок отличным от предыдущего. Если разрушить два гена Нох4, то половина позвонков окажутся измененными, если три — изменения затронут еще большее число позвон­ков. Получается, что четыре гена оказывают на развитие шейного отдела позвоночника кумулятивный эффект. В на­правлении от головы к копчику гены поочередно включа­ются в работу и дорабатывают базовый дизайн позвонка до той формы, которая требуется в данной части организма. Благодаря наличию четырех пар генов организм человека и мыши более надежно контролирует процесс развития, чем единственный //ож-кластер у дрозофилы.

Также стало понятно, почему у позвоночных число ге­нов в Нох мсластере доходит до 13, а у дрозофилы их все­го восемь. У позвоночных есть еще хвост — продолжение позвоночника над анальным отверстием— с множеством своих позвонков. У насекомых такого сложно организо­ванного хвоста нет. Дополнительные гены в кластере Нох у человека и мыши, которых нет у дрозофилы, нужны для программирования позвонков хвоста или копчика. В ходе эволюции, когда наши обезьяньи предки лишились хвоста, произошло ингибирование соответствующих генов, кото­рые работают у мыши.

Мы подошли к наиболее интригующему вопросу: почему у всех организмов гены в кластере Нох упорядочены стро­го определенным образом — первый ген для головы, а по­следний для хвоста? Окончательного ответа на этот вопрос пока нет, но есть правдоподобные гипотезы. Первый ген в кластере не только включается в переднем отделе тела, но и первым из генов кластера включается в работу. Таким об­разом, к множеству генов, включаемых первым Нох-теном, следует также отнести второй Нох- ген, и так по цепочке. Действительно, развитие эмбрионов всех организмов на­чинается с головы. Следовательно, гены в кластере Нох рас­положены в той последовательности, в которой они вклю­чаются в работу. Гены как бы передают эстафетную палочку друг другу. Если мы рассмотрим усложнение организма жи­вотных в ходе эволюции, то увидим, что эволюция шла в том же направлении: постепенно усложнялись конечности и за­дняя часть туловища, тогда как голова оставалась головой. Так что в последовательности Нох-генов отображается так­же эволюция видов, что соответствует известному утвержде­нию Эрнста Геккеля (Ernst Haeckel): «онтогенез повторяет филогенез», т.е. эмбрион развивается в той последователь­ности, в какой происходило развитие и усложнение предко- вых форм этого вида (Duboule D. 1995. Vertebrate hox genes and proliferation — an alternative pathway to homeosis. Current Opinion in Genetics and Developments. 525-528; KrumlaufR. 1995. Hox genes in vertebrate development. Cell 78: 191-201).

Эрнст Геккель (1834-1919), немецкий зоолог, основопо­ложник биологии индивидуального развития и экологии. Известен также своими расистскими взглядами, вдох­новлявшими Гитлера во время написания Mein Kampf. Онтогенез — развитие отдельной особи; филогенез — про­исхождение и эволюция вида.

//ox-гены лишь дают отмашку развитию эмбриона, уста­новив для него оси развития от головы к хвосту и от спины к животу. За счет последовательного, растянутого во време­ни включения генов гомеозисного кластера каждый из них работает в своем сегменте тела. Теперь уже по сегментам каждый Нох- ген запускает каскад регулируемых им генов развития, многие из которых сами являются регулятора­ми других генов. Благодаря этому сегменты тела развива­ются по своему индивидуальному плану и отличаются друг от друга. Так, одни сегменты превращаются в конечности, другие — в крылья. Полиморфизм органов и частей тела достигается не только за счет многообразия регуляторных генов, но и за счет того, что один и тот же сигнал по-раз­ному интерпретируется в разных частях тела. Возьмем, на­пример, уже знакомый нам декапентаплегальный (decapent- aplegic) ген дрозофилы. Синтезируемый под его контролем регуляторный белок управляет как развитием лапок мухи, так и развитием крыльев. Этот ген, в свою очередь, запу­скается белком другого гена, называемого hedgehog (ежик). Работа этого белка состоит в том, что он взаимодействует с другим белком, блокирующим промоторную часть декапен- таплегального гена, и заставляет его освободить промотор и разблокировать ген. Ген hedgehog относится к так называ­емым сегментно-полярным генам, т.е. он работает во всех сег­ментах тела, но только в их дистальных (краевых) частях. Если в эмбрионе мушки дрозофилы в сегменте, в котором образуются крылья, перенести частицу из края сегмента в среднюю часть, то у мухи вырастут «зеркальные» крылья с двумя сросшимися фронтальными половинками посреди­не и двумя задними опахалами по краям.

Вас уже не удивит, что у гена hedgehog есть аналоги в ге­номах как человека, так и птиц. У нас и у куриц есть три похожих гена: sonic hedgehog (Зоник Хеджхог), Indian hedgeh­og (индийский еж) и desert hedgehog (пустынный еж), выпол­няющих одну и ту же работу. (Из-за названий генов может возникнуть впечатление, что генетики страдают больным воображением. В генетических каталогах вы найдете гены с именами tiggywinkle (прыгающий моллюск) и целые семей­ства генов с общим именем warthog (бородавочник, или в данном случае, скорее, «бородавчатая свинья») и groundhog (имя гена можно перевести как «земляная свинья», но так по-английски называются многие животные — от сурка до трубкозуба). Что касается генов-ежиков, то такое название они получили по внешнему виду мушки дрозофилы с де­фектным геном hedgehog.) Точнотакже, какудрозофилы, на­значение гена sonic hedgehog и его партнеров состоит в том, чтобы установить в конечностях оси фронтально-дорзаль- ной асимметрии. У эмбриона сначала формируются сим­метричные отростки конечностей и только под влиянием генов семейства hedgehog происходит дифференциация ко­нечности на переднюю и заднюю части. На куриных эмбри­онах проводили следующий эксперимент. В строго опреде­ленное время микроскопический комок эмбриональных клеток смачивали в суспензии белка хеджхог и аккуратно под микроскопом вставляли в среднюю часть почки буду­щего крыла у 24-часового куриного эмбриона. В результа­те точно так же, как у дрозофилы, вырастали сдвоенные крылья. Каждое из них представляло собой пару крыльев, сросшихся фронтальной частью с оперением, торчащим вперед и назад от средней линии крыла.

Имя hedgehog (ежик) носит целое семейство генов инди­видуального развития. Первый ген этого семейства был обнаружен в 1978 году нобелевскими лауреатами Эриком Вишаусом (Eric Wieschaus) и Кристианой Нюссляйн- Фолхард (Christiane N sslein-Volhard). Такое название было предложено, поскольку мутантная мушка дрозо­фила была покрыта мелкими щетинками, делающими ее похожей на ежа. Все остальные гены hedgehog названы по видовым названиям ежей, за исключением гена sonic hedgehog, названного так в честь героя компьютерных игр кота Sonic the Hedgehog.

Таким образом, у птиц и мух ген hedgehog определяет пе­реднюю и заднюю части крыла. У млекопитающих этот ген отвечает за правильное развитие пальцев на конечностях. В каждом эмбрионе человека происходит трансформация беспалой почки в пятипалую конечность. Но точно такая же трансформация произошла примерно 400 млн лет назад с плавниками рыб, вышедших на берег. Этот факт одновре­менно получил подтверждение как в результате палеонто­логических открытий, так и наблюдений за развитием эм­брионов под контролем Нохггенов.

Изучение эволюции конечностей началось в 1988 году с обнаружения в Гренландии окаменелостей акантостега (Acanthostega). Полурыба-полумлекопитающее, вымершее 360 млн лет назад, поразило ученых строением восьмипа- лой конечности, напоминающей конечность сухопутных животных. Это был один из вариантов конечностей, кото­рые природа апробировала на древних рыбах, позволив им шагать по мелководью. Постепенно, после анализа много­численных окаменелостей, стал проясняться путь эволю­ции от плавника рыбы к пятипалой конечности, которой обладаем мы с вами. Сначала появились изогнутые дугой и торчащие вперед из грудной клетки кости предплечий. Затем из костей запястья образовались направленные на­зад косточки пальцев. Последовательность эволюцион­ного развития конечностей была открыта после того, как ученые выстроили в ряд найденные окаменелости рыб и первых сухопутных животных. И тут палеонтологи полу­чили экспериментальное подтверждение своей теории от эмбриологов. Оказывается, именно в такой последователь­ности в конечностях работают гомеозисные гены. Сначала Нох- гены создают градиент экспрессии от вершины к осно­ванию растущей почки конечности, в результате чего в ней появляются и развиваются кости плеча и запястья. Затем в запястье возникает новый градиент экспрессии хеджхог-ге- нов, перпендикулярный первому градиенту, который дает толчок развитию костей пальцев (Zimmer С. 1998. At the wa­ter's edge. Free Press, New York).

И Изменения именно в гене sonic hedgehog привели к тому, что предки китов и дельфинов лишились задних конеч­ностей (Thewissen J. G. et al. 2006. Developmental basis for hind-limb loss in dolphins and origin of the cetacean bodyplan. PNAS, e-pub ahead of print).

Hox генами и hedgehog-rewAMii не ограничивается пере­чень генов развития эмбриона. Множество других генов, определяющих, что и где должно расти, образуют удиви­тельную по надежности самоорганизующуюся систему: объединяющие и разъединяющие гены (pax-genes и gap-ge­nes) и еще множество генов с удивительными англо-немец­ко-японскими именами, такие как radical fringe (остаточная бахрома), even-skipped (парно-пропущенный), fushi tarazu, hu­nchback (горбун), Kriippel (калека), giant (гигант), engrailed (за­зубренный), knirps (карапуз), windbeutel (флюгер), cactus (как­тус), huckebein (хромой), serpent (змея), gurken (огурчик), oskar (оскар) и tailless (бесхвостый). Читая современные статьи по эмбриологии, иногда думаешь, будто взялся за чтение очередной новеллы Толкиена о приключениях хоббитов. Приходится освоить массу новой терминологии, чтобы по­нять, что к чему. Тем не менее генетика индивидуального развития полностью соответствует основным генетическим законам. Чтобы постичь чудо развития организма из одной клетки, не потребовалась ни современная ядерная физика, ни мудреная теория хаоса, ни квантовая динамика, ни но­вые генетические концепции. Так же, как и с генетическим кодом, проблема эмбрионального развития, которая пред­ставлялась непостижимой загадкой, оказалась вполне объ­яснимой последовательностью генетических событий. Все начинается с градиента химических веществ, оказывающих влияние на яйцеклетку. Под влиянием химических сигна­лов активизируются первые регуляторные гены, которые определяют, где у эмбриона перед и где зад. Затем последо­вательно от головы к хвосту включаются другие регулятор­ные гены, придающие каждому сегменту тела свою функ­циональность и специфичность. Следующая волна генов устанавливает фронтально-дорзальную полярность сегмен­тов, и уже локальные регуляторные гены трансформируют клетки в отдельные органы и ткани. Процесс эмбриональ­ного развития оказался довольно простым линейным хи­мико-механическим процессом больше в духе Аристотеля, чем Сократа. (Автор противопоставляет материалистиче­ский натурализм Аристотеля идеализму Сократа. — Примеч. ред.) Из простого химического градиента возникает слож­ный полиморфизм органов и тканей. Насколько простыми были принципы индивидуального развития, и насколько сложным и многообразным оказался конечный результат. Несмотря на простоту базовых принципов, природа все еще бросает вызов инженерам. До сих пор человеку так и не удалось сконструировать машину, которая собирала бы сама себя из запчастей.