В отличие от недостаточности витамина B12, недостаточность фолиевой кислоты обычно является результатом ее неадекватного потребления в пищевом рационе. Человеческий организм располагает 4–6 месячными запасами фолиевой кислоты. Эта анемия макроцитарная. Но почти у четверти пациентов с недостаточностью фолиевой кислоты анемия носит нормоцитарный характер. В 90% случаев наблюдается повышенный уровень гомоцистеина. При этом уровень метилмалоновой кислоты остается нормальным, что является существенным фактором в дифференциальной диагностике с B12 дефицитной анемией. При лечении фолиевого дефицита нивелируются изменения вследствие недостатка витамина B12. Однако при этом не происходит улучшения неврологической симптоматики. Лечение данной анемии достаточно простое – фолиевая кислота 1 мг в сутки.
Гемолитические анемии
Общим признаком данного вида заболеваний является усиленное разрушение эритроцитов, обусловливающее, с одной стороны, анемию и повышенное образование продуктов распада красных кровяных телец, с другой стороны — реактивно усиленный эритропоэз. Этот вид анемии все же достаточно редко встречается.
Различают врождённые и приобретённые. Врождённые, в свою очередь, подразделяют на эритропатии (мембранопатии), энзимопатии и гемоглобинопатии. В основе эритропатии лежит врождённое изменение структуры белковых или липидных компонентов мембран эритроцитов, что делает её проницаемой для ионов натрия, воды, но при этом теряется осмотическая устойчивость самих клеток. Может быть врождённая недостаточность липидных компонентов в мембранах эритроцитов, что проявляется акантоцитозом (эритроциты приобретают зубчатую форму). Вариантом этих заболеваний является микросфероцитарная анемия Минковского – Шоффара. Она характеризуется дефектом структуры спектрина и недостаточной активностью Na, K, Ca – АТФазы. Эритроциты приобретают сферическую форму, в микроцитарном русле от них часто отделяются фрагменты цитоплазмы. Сроки их жизни составлют уже 10 – 12 дней. Сфероциты, в отличие от двояковогнутых нормальных эритроцитов, не обладают способностью деформироваться в узких участках кровотока, например при переходе в синусы селезенки. Это ведёт к замедлению продвижения эритроцитов в синусах селезенки, отщеплению части поверхности эритроцита с образованием микросфероцитов (отсюда название болезни - микросфероцитоз) и постепенной их гибели. Разрушенные эритроциты поглощаются макрофагами селезенки. Постоянный гемолиз эритроцитов в селезёнке ведет к гиперплазии клеток ее пульпы и увеличению органа. В связи с усиленным распадом эритроцитов в сыворотке повышается содержание свободного билирубина. Поступающий в повышенном количестве в кишечник билирубин выводится из организма с мочой и главным образом с калом в виде стеркобилина. Суточное выделение стеркобилина при наследственном микросфероцитозе превышает норму в 10 - 20 раз. Следствием повышенного выделения билирубина в желчь является плейохромия желчи и образование пигментных камней в желчном пузыре и протоках.
Клиническая картина. Клиника зависит от выраженности гемолиза. В большинстве случаев первые признаки выявляются в юношеском или зрелом возрасте. У детей болезнь обнаруживается обычно при обследовании по поводу заболевания их родственников. Жалобы вне обострения заболевания могут отсутствовать. В период обострения отмечаются слабость, головокружение, повышение температуры. Одним из основных клинических симптомов является желтуха, которая долгое время может оставаться единственным признаком заболевания. Выраженность желтухи зависит, с одной стороны, от интенсивности гемолиза, а с другой - от способности печени к конъюгированию свободного билирубина с глюкуроновой кислотой. В моче билирубин не обнаруживается, так как свободный билирубин не проходит через почки. Кал интенсивно окрашен в темно-коричневый цвет вследствие повышенного содержания стеркобилина. В связи со склонностью к камнеобразованию у больных могут наблюдаться приступы желчнокаменной болезни, нередко сопровождающиеся признаками холецистита. В случае закупорки камнем общего желчного протока возникает синдром обтурационной желтухи (значительное повышение содержания билирубина наличие желчных пигментов в моче, кожный зуд и так далее). Кардинальным симптомом наследственого микросфероцитоза является увеличение селезенки, которая обычно выступает из-под подреберья на 2 - 3 см. При длительно протекающем гемолизе наблюдается значительная спленомегалия, в связи с чем больные жалуются на тяжесть в левом подреберье. Печень при неосложнённом заболевании обычно нормальных размеров, но иногда у больных, длительно страдающих гемолитической анемией, обнаруживается ее увеличение. Могут наблюдаться признаки замедленного развития, а также нарушения лицевого скелета в виде "башенного черепа", седловидного носа, высокого стояния неба, нарушения расположения зубов, узких глазниц. Выраженность анемического синдрома различна. Часто отмечается умеренное снижение гемоглобина. У некоторых больных анемия вообще отсутствует. Наиболее резкая анемизация наблюдается в период гемолитических кризов. У лиц среднего и пожилого возраста иногда встречаются плохо поддающиеся лечению трофические язвы голени, связанные с агглютинацией и распадом эритроцитов в мелких капиллярах конечностей. Течение заболевания характеризуется так называемыми гемолитическими кризами, проявляющимися резким усилением симптомов на фоне непрерывно текущего гемолиза. При этом повышается температура в связи с массовым распадом эритроцитов, увеличивается интенсивность желтухи, появляется сильные боли в животе, рвота. Гемолитические кризы возникают обычно после интеркуррентных инфекций, переохлаждения, у женщин в связи с беременностью. Частота кризов различна, у ряда больных они не возникают.
Диагностика. Анемия при наследственном микросфероцитозе носит нормохромный характер. В мазке крови преобладают микросфероциты, отличающиеся отсутствием характерного для нормальных эритроцитов центрального просветления. Количество ретикулоцитов увеличено. Число лейкоцитов обычно нормально. При гемолитических кризах отмечается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. Количество тромбоцитов варьирует в пределах нормы. В костном мозге отмечается выраженная гиперплазия эритроидного ростка. Содержание непрямого билирубина в крови повышено умеренно и, как правило, не превышает 50 - 70 мкмоль/л. Определяется повышенное содержание уробилина в моче и стеркобилина в кале. Диагноз наследственного микросфероцитоза ставится на основании течения заболевания (чередование кризов и ремиссий), клинической картины (желтуха, спленомегалия, боли в правом подреберье, анемия), данных исследования периферической крови (нормохромная анемия, ретикулоцитоз, микросфероцитоз). Важное значение имеет обследование родственников больных, у которых могут определяться едва уловимые признаки гемолиза или микросфероцитоз без клинических проявлений. Дополнительными диагностическими критериями может служить ряд лабораторных тестов. Характерным лабораторным признаком заболевания является снижение осмотической резистентности эритроцитов по отношению к гипотоническим растворам хлористого натрия. Эритроциты больных наследственным микросфероцитозом легко разрушаются после суточной инкубации дефибринированной крови в термостате при 37° С. Добавление к эритроцитам глюкозы значительно уменьшает гемолиз, в то время как АТФ не влияет на него. Дифференциальная диагностика наследственного микросфероцитоза сводится прежде всего к диагностике гемолитических анемий вообще и требует исключения целого ряда заболеваний (аутоиммунная гемолитическая анемия, наследственный микросфероцитоз, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, болезнь Маркиафавы - Микели, талассемия). Правильному диагнозу способствует проба Кумбса, выявляющая фиксированные на эритроцитах аутоантитела при аутоиммунных гемолитических анемиях.
Острая гемолитическая анемия: в течение первых двух суток гемолитического криза у больных развивается выраженная нормохромная анемия с падением гемоглобина до 30 г/л и ниже. Отмечается высокий ретикулоцитоз, наличие нормоцитов в крови. Особенностью эритроцитов является присутствие в них телец Гейнца, представляющих собой денатурированный гемоглобин и выявляющихся при суправитальной окраске. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная или повышена. Со стороны белой крови во время криза отмечается лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов и более молодых форм. В костном мозге наблюдается гиперплазия эритроидного ростка и явления эритрофагоцитоза. Диагноз острой гемолитической анемии, связанной с дефицитом Г-6-ФДГ, ставится на основании типичной клинико-гематологической картины острого внутрисосудистого гемолиза, связи заболевания с приёмом лекарств и данных лабораторных исследований, выявляющих снижение активности Г-6-ФДГ в эритроцитах больных, а иногда их родственников. При диагностике необходимо учитывать географическую распространенность дефицита Г-6-ФДГ.
Лечение. Единственным методом лечения больных наследственным микросфероцитозом является спленэктомия, которая оказывается эффективной в 100 % случаях. Глюкокортикоидные гормоны при наследственном микросфероцитозе неэффективны. Прогноз при наследственном микросфероцитозе относительно благоприятен. Многие больные доживают до старости. Вероятность возникновения заболевания у детей, если один из супругов болен микросфероцитозом, несколько ниже 50 %. Основным методом лечения острой гемолитической анемии при выраженном падении содержания гемоглобина являются повторные переливания свежецитратной одногруппной крови по 250 - 500 мл 1 - 2 раза в неделю внутривенные вливания больших количеств физиологического раствора или 5 % раствора глюкозы. В качестве противошоковых препаратов применяют морфин, преднизолон, промедол. Профилактика гемолитических кризов заключается в тщательном сборе анамнеза перед назначением средств, способных спровоцировать гемолитический криз при дефиците Г-6-ФДГ. При необходимости применения этих препаратов у лиц с дефицитом Г-6-ФДГ рекомендуется использовать средства для восстановления глютатиона. С этой целью применяют ксилит в суточной дозе 30 г в комбинации с рибофлавином в дозе 0,03 г в течение 1 - 2 месяцев. Прогноз неблагоприятен при развитии анурии и почечной недостаточности. При молниеносных формах заболевания смерть наступает от шока или острой аноксии.
Приобретённые гемолитические анемии. Характеризуются внутрисосудистым гемолизом. При распаде эритроцитов, гемоглобин соединяется с транспортным белком – гаптоглобином. При этом как правило отсутствует гемоглобинурия, но при выраженном гемолизе возможно его появление в моче. Различают аутоиммунную анемию, гетероиммунную (с повреждением стуктуры эритроцита, который несёт вторичные антигены), изоиммунные (при Rh - несовместимости). Возможно ещё возникновение гемолиза под влиянием токсических факторов бактериальной, вирусной природы, то есть при септических состояниях. Также гемолиз может происходить при механическом повреждении мембран эритроцитов, например в хирургической практике при протезировании клапанов, сосудов или маршевая гемоглобинурия. Вследствие дефицита витамина Е, ионизирующей радиации, цитостатической терапии также может быть гемолиз.
Аутоиммунная гемолитическая анемия. Развитие заболевания связано с появлением в организме больного антител к собственным эритроцитам, которые агглютинируются и подвергаются распаду в клетках ретикулогистиоцитарной системы.
Различают симптоматические и идиопатические аутоиммунные гемолитические анемии. Симптоматические аутоиммунные анемии возникают на фоне различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями в иммунокомпетентной системе. Наиболее часто они встречаются при хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе, остром лейкозе, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, хронических гепатитах и циррозах печени. В тех случаях, когда появление аутоантител не удаётся связать с каким-либо патологическим процессом, говорят об идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии, которая составляет около 50 % всех аутоиммунных анемий. Образование аутоантител происходит в результате нарушения в системе иммунокомпетентных клеток, которые воспринимают эритроцитарный антиген как чужеродный и начинают вырабатывать к нему антитела. После фиксации аутоантител на эритроцитах, последние захватываются клетками ретикулогистиоцитарной системы, где подвергаются агглютинации и распаду. Гемолиз эритроциов происходит главным образом в селезенке, печени, костном мозге. Аутоантитела к эритроцитам принадлежат к различным типам. По серологическому принципу аутоиммунные гемолитические анемии делятся на несколько форм:
· анемии с неполными тепловыми агглютининами
· анемии с тепловыми гемолизинами
· анемии с полными холодовыми агглютининами
· анемии с двухфазными гемолизинами
· анемии с агглютининами против нормобластов костного мозга
Каждая из этих форм имеет некоторые особенности в клинической картине, течении и серологической диагностике. Наиболее часто встречаются анемии с неполными тепловыми агглютининами, составляющие 70 - 80 % всех аутоиммунных гемолитических анемий.
Клиническая картина. По клиническому течению выделяют острую и хроническую аутоиммунную гемолитическую анемию. При острых формах у больных внезапно появляется резкая слабость, сердцебиение, одышка, лихорадка, желтуха. При хронических формах заболевание развивается исподволь. Общее состояние больных изменяется мало. Одышка и сердцебиение могут отсутствовать, несмотря на выраженную анемизацию, что связано с постепенной адаптацией больных к гипоксии. Объективно выявляется увеличение селезенки, реже - печени. При аутоиммунной анемии, связанной с холодовыми агглютининами (холодовая агглютининовая болезнь), отмечается плохая переносимость холода и развитие на холоду таких симптомов, как крапивница, синдром Рейно, гемоглобинурия. Течение заболевания характеризуется наклонностью к обострениям (гемолитическим кризам) под влиянием инфекций чаще вирусных или при воздействии холода. Отмечается нормохромная или умеренно гиперхромная анемия различной степени, ретикулоцитоз, нормоцитоз. Для аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми агглютининами характерна агглютинация эритроцитов, наблюдающаяся сразу после взятия крови и в мазке. При подогревании агглютинация исчезает. Осмотическая резистентность эритроцитов в большинстве случаев снижена. Количество лейкоцитов при идиопатических формах подвержено колебаниям в случае острого гемолитического криза встречается лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов. При хронических формах количество лейкоцитов, близко к норме. Число тромбоцитов не изменено. СОЭ сильно увеличена. В костном мозге наблюдается резко выраженная гиперплазия эритроидного ростка. Среди лабораторных признаков повышенного гемолиэа отмечается увеличение содержания непрямого билирубина, повышенная экскреция стеркобилина с калом.
Диагностика. Аутоиммунная гемолитическая анемия диагностируется на основании признаков повышенного гемолиза, с одной стороны, и выявления фиксированных на поверхности эритроцита антител - с другой. Основным методом выявления на эритроцитах аутоантител является проба Кумбса, основанная на преципитации антиглобулиновой сыворотки эритроцитов с фиксированными на них антителами. Различают прямую и непрямую пробы Кумбса. Прямая проба выпадает положительной в большинстве случаев аутоиммунной гемолитической анемии. Отрицательный результат прямой пробы означает отсутствие антител на поверхности эритроцита и не исключает наличия свободных циркулирующих антител в плазме. Для выявления свободных антител применяют непрямую пробу Кумбса.
Лечение. Средством выбора при лечении аутоиммунной гемолитической анемии являются глюкокортикоидные гормоны, которые практически всегда прекращают или уменьшают гемолиз. Необходимым условием гормональной терапии является достаточная дозировка и длительность. В острой фазе назначают преднизолон в больших дозах - 60 - 80 мг/сут (из расчета 1 мг/кг массы) или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов. После наступления ремиссии доза преднизолона постепенно уменьшается. Поддерживающая доза составляет 5 - 10 мг/сут. Лечение проводится на протяжении 2 - 3 мес., до исчезновения всех признаков гемолиза и негативации пробы Кумбса. У некоторых больных эффект оказывают иммунодепрессанты (6-меркаптопурин, азатиоприн, хлорамбуцил), а также противомалярийные препараты (делагил, резохин). Особенно выраженный эффект иммунодепрессанты оказывают при аутоиммунной гемолитической анемии, связанной с холодовыми агглютининами. Доза 6-меркаптопурина и азатиоприна составляет 100 - 150 мг/сут, хлорамбуцил назначают в дозе 10 - 15 мг. При рецидивирующих формах заболевания и отсутствии эффекта от применения глюкокортикоидов и иммунодепрессантов показана спленэктомия. Гемотрансфузии у больных аутоиммунной гемолитической анемией следует проводить только по жизненным показаниям (резкое падение гемоглобина, сопорозное состояние). Рекомендуется специально подбирать доноров, чьи эритроциты дают отрицательную пробу Кумбса.
Гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией и пароксизмальной ночной гемоглобинурией (болезнь Маркиафавы - Микели). Представляет собой приобретенную гемолитическую анемию с постоянным внутрисосудистым гемолизом и выделением с мочой гемосидерина. Заболевание рассматривается как результат соматической мутации эритроидных клеток, вследствие чего вырабатывается патологический клон (семейство) эритроцитов с повышенной чувствительностью к различным гемолитическим агентам. Интенсивность гемолиза повышается под влиянием пропердина, комплемента, тромбина, ацидоза. Характерным морфологическим признаком заболевания является гемосидероз почек. Гемосидероза в других органах не наблюдается. В печени отмечаются дистрофические и некробиотические изменения, связанные с венозными тромбозами и анемией. Селезенка увеличена, за счет множественных сосудистых тромбозов и развития периваскулярного склероза.
Клиническая картина. Жалобы больных сводятся к слабости, головокружениям, одышке, сердцебиениям. Характерным признаком являются боли в животе различной локализации и интенсивности, наблюдающиеся, как правило, в период криза и связанные с капиллярными тромбозами мезентериальных сосудов. Нередко отмечаются тромбозы периферических сосудов, чаще в венах верхних и нижних конечностей, а также других сосудов (мозговых, селезеночных, почечных). В период криза у больных может повышатся температура. Типичным признаком заболевания является появление мочи чёрного цвета, обусловленного выделением с мочой гемосидерина и гемоглобина. Нередко гемоглобинурия имеет место в ночное время (пароксизмальная ночная гемоглобинурия). Этот феномен объясняется наступающим во время сна физиологическим ацидозом, активацией пропердина и других факторов, усиливающих гемолиз. Гемоглобинурия не является обязательным симптомом заболевания. При объективном исследовании выявляется бледность кожи с небольшим желтушным оттенком, умеренное увеличение селезенки и печени.
Диагностика. Анемия в течение длительного времени носит нормохромный характер. При значительных потерях с мочой железа в виде гемоглобина и гемосидерина цветовой показатель становится меньше нормы. Количество ретикулоцитов повышено незначительно. Часто наблюдается лейкопения и тромбоцитопения. В костном мозге отмечается гиперплазия эритроидного ростка, сопровождающаяся нередко угнетением гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков. О возможности болезни Маркиафавы - Микели следует думать у больных с гемолитической анемией, резистентной к лечению, сопровождающейся лейко- и тромбоцитопенией без значительного увеличения селезенки. Важное диагностическое значение имеет микроскопирование осадка мочи с целью выявления гемосидеринурии. Среди лабораторных тестов в диагностике болезни Маркиафавы - Микели используются следующие тесты: кислотный тест Хэма (гемолиз эритроцитов больного в подкисленной человеческой сыворотке), тест Кросби (усиление гемолиза под влиянием тромбина), сахарозный тест (гемолиз эритроцитов больных в свежей донорской крови при добавлении сахарозы).
Лечение. Наиболее эффективным методом лечения является переливание эритроцитов, предварительно трижды отмытых физиологическим раствором хлорида натрия. Такие эритроциты переливают раз в 4 - 5 дней, в количестве 200 - 400 мл, причем они должны быть перелиты не позднее 48 ч после взятия. Для профилактики и лечения тромбозов показана антикоагулянтная терапия. В период гемолитического криза некоторое уменьшение гемолиза достигается при введении плазмозаменителей, в частности декстрана или полиглюкина в количестве 500 - 1000 мл. Глюкокортикоиды и препараты железа при болезни Маркиафавы - Микели противопоказаны.