Сноска. Заголовок главы 4 в редакции приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
49. Заявитель одновременно с заявлением представляет в экспертную организацию регистрационное досье и материалы, необходимые для проведения экспертизы по принципу «одного окна».
50. Экспертиза лекарственного средства при государственной регистрации, перерегистрации включает:
1) первичную экспертизу;
2) аналитическую экспертизу;
3) специализированную фармацевтическую экспертизу;
4) специализированную фармакологическую экспертизу;
5) формирование заключения о безопасности, эффективности и качестве.
Сноска. Пункт 50 в редакции приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
51. Специализированная фармацевтическая и фармакологическая экспертизы проводятся параллельно (за исключением экспертизы при внедрении трансфера технологического процесса и экспертизы водных растворов генерических препаратов).
52. Государственная экспертная организация при необходимости запрашивает у заявителя разъяснения или уточнения по конкретным положениям в предоставленных документах и материалах регистрационного досье.
53. Государственная экспертная организация при непредставлении заявителем в течение тридцати календарных дней запрошенных материалов или письменного обоснования иных сроков для их подготовки, но не более чем на шестьдесят календарных дней, прекращает экспертизу и выдает отрицательное заключение о безопасности, эффективности и качестве. Общее количество календарных дней, необходимых для предоставления запрошенных материалов, составляет не более девяносто дней при каждой специализированной экспертизе.
При проведении первичной экспертизы государственная экспертная организация в случае не предоставления заявителем в течение тридцати календарных дней запрошенных материалов прекращает экспертизу и выдает отрицательное заключение об отсутствии комплектности регистрационного досье в соответствии с настоящими Правилами.
После проведения специализированных фармацевтической и фармакологической экспертиз при формировании заключения о безопасности, эффективности и качестве заявителю предоставляется не более тридцати календарных дней, не входящих в срок проведения экспертизы, для окончательного согласования итоговых документов (нормативного документа по контролю за качеством и безопасностью, инструкции по медицинскому применению и макетов упаковки) путем электронного согласования по индивидуальному паролю и предоставления листа согласования.
Сноска. Пункт 53 в редакции приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
54. В период проведения экспертизы при государственной регистрации по решению государственного органа на основании представления экспертной организации осуществляется оценка условий производства и системы обеспечения качества, условий проведения доклинических и (или) клинических исследований, системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения специалистами государственного органа и экспертной организации.
55. Заявитель организовывает посещение производства в течение тридцати календарных дней после получения информации о необходимости ее проведения или предоставляет конкретный срок посещения, но не более чем через девяносто календарных дней после получения информации.
Сроки подготовки, проведения, оформления и принятия решения по ее результатам, не входят в сроки проведения экспертизы.
56. В случае предоставления отечественным производителем генерического препарата на экспертизу без данных исследований эквивалентности, заявитель в регистрационном досье предоставляет проект протокола и гарантийное обязательство о предоставлении отчета клинических исследований. При этом срок проведения исследований не входит в срок проведения экспертизы при регистрации.
57. После завершения процедуры экспертизы государственная экспертная организация формирует электронный архивный экземпляр регистрационного досье, содержащий документы и материалы результата экспертизы (дополнительные материалы, представленные заявителем по запросу государственной экспертной организации, заключения первичной, специализированных экспертиз, протоколы испытательной лаборатории), утвержденную инструкцию по медицинскому применению, нормативный документ по контролю качества лекарственных средств с присвоенным номером, утвержденные макеты упаковок, этикеток, стикеров и хранящийся в электронном архиве.
Во время действия регистрационного удостоверения архивное регистрационное досье, дополняется электронными копиями регистрационных удостоверений о внесении изменений со всеми приложенными документами заявителя, отчетами о безопасности и эффективности.
Регистрационное досье хранится в электронном архиве с соблюдением требований конфиденциальности независимо от результатов экспертизы.
Регистрационные досье на бумажном носителе, хранящиеся в архиве и поданные на экспертизу, подлежат утилизации после перевода их экспертной организацией в электронный формат.
Регистрационное досье на электронном носителе хранится 10 лет.
В случае нахождения лекарственного средства на рынке более 10 лет, хранение электронного регистрационного досье продляется на срок нахождения лекарственного средства на рынке Республики Казахстан.
Сноска. Пункт 57 в редакции приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
58. Исключен приказом Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
59. По истечении срока действия регистрационного удостоверения, лекарственное средство подлежит экспертизе для целей перерегистрации.
Сноска. Пункт 59 в редакции приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
60. Заявитель подает заявление на перерегистрацию до окончания и не позднее шести месяцев после окончания действия регистрационного удостоверения.
60-1. Государственная экспертная организация предоставляет государственному органу информацию о результатах ежегодной экспертизы по оценке соотношения польза/риск лекарственных препаратов на рынке Республики Казахстан на основании фармаконадзора. Государственный орган на основании информации государственной экспертной организации принимает соответствующее решение.
Сноска. Правила дополнены пунктом 60-1 в соответствии с приказом Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
5. Порядок проведения первичной экспертизы
лекарственного средства
61. Первичная экспертиза регистрационного досье лекарственного средства включает в себя:
1) оценку полноты, достоверности и правильности оформления представленных документов регистрационного досье;
3) оценку состава лекарственного средства на наличие запрещенных красителей и других вспомогательных веществ, веществ, полученных из тканей человека и продуктов животного происхождения, и, при их наличии, документа, подтверждающего безопасность активных веществ белкового происхождения, используемых в производстве лекарственных средств (прионовая безопасность);
4) оценку состава лекарственного средства на содержание наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров;
5) экспертизу названия на предмет отсутствия в нем:
графических сходств с ранее зарегистрированными лекарственными препаратами и слов с неблагозвучными выражениями;
способности ввести в заблуждение относительно истинного состава и действия препарата;
рекламной информации относительно использования лекарственного средства и представления его как уникального, эффективного, безопасного и исключительного по отсутствию побочных действий;
сходств с ранее зарегистрированными лекарственными препаратами и слов с неблагозвучными выражениями;
6) экспертизу на наличие в государственном реестре идентичного названия лекарственного средства (далее – ЛС) с другим составом активных веществ;
7) экспертизу нормативного документа по контролю качества и безопасности лекарственного средства установленным требованиям;
8) проверку наличия указания порядка отпуска из аптечных организаций (по рецепту или без рецепта);
9) оценку маркировки образцов макетов упаковки, этикеток, стикеров на соответствие требованиям законодательства;
10) проверку соответствия заявленных изменений в регистрационное досье (изменения типа I или типа II) и проверку правильности указания разделов, страниц регистрационного досье, в которые должны быть внесены изменения.
Сноска. Пункт 61 в редакции приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
62. По результатам первичной экспертизы лекарственного средства составляется экспертное заключение по форме согласно приложениям 6, 7 к настоящим Правилам. Заявителю направляется информация о выявленных замечаниях.
6. Порядок проведения аналитической экспертизы
лекарственного средства
63. Аналитическая экспертиза лекарственного средства включает в себя:
1) физические, химические, физико-химические и биологические испытания образцов на соответствие требованиям нормативного документа по контролю качества и безопасности лекарственных средств;
2) оценку нормативного документа по контролю качества и безопасности лекарственных средств на предмет воспроизводимости методик анализа и соответствия регистрационных образцов нормативному документу по контролю качества и безопасности.
64. По результатам аналитической экспертизы лекарственного средства испытательной лабораторией составляется протокол испытаний по форме согласно приложению 8 к настоящим Правилам.
65. Аналитическая экспертиза при последующей перерегистрации не проводится в случае отсутствия рекламаций на безопасность, эффективность и качество лекарственного средства, произведенного в условиях надлежащей производственной практики и присутствующий на фармацевтическом рынке Республики Казахстан не менее восьми лет.
7. Порядок проведения специализированной фармацевтической
экспертизы лекарственного средства
66. Специализированная фармацевтическая экспертиза лекарственного средства включает в себя оценку:
1) химической безопасности и качества лекарственного средства, влияния вносимых изменений в регистрационное досье на безопасность и качество лекарственного средства;
2) состава лекарственного средства и заключение о его рациональности (фармацевтическая разработка), качества лекарственных субстанций и вспомогательных веществ;
3) производства лекарственного средства (производственная формула, технология производства, контроль в процессе производства, валидация производственных процессов);
4) готового продукта (соответствие параметров, указанных в сертификате качества на готовую продукцию описанным методикам контроля качества в нормативном документе по контролю качества и безопасности лекарственных средств, анализ протокола испытательной лаборатории, оценку возможности воспроизводства и объективности методик контроля качества, адекватности состава лекарственного средства и методик контроля качества);
5) соответствия показателей качества, указанных в нормативном документе по контролю качества и безопасности лекарственных средств организации-производителя, Государственной фармакопеи Республики Казахстан и фармакопеям, признанным действующими на территории Республики Казахстан;
6) стабильности лекарственного средства, обоснованности заявленных условий и срока хранения, периода применения после первого вскрытия упаковки или растворения;
7) данных по химической, фармацевтической эквивалентности лекарственного средства;
8) маркировки и упаковки на предмет их достаточности для обеспечения сохранения качества лекарственного средства во время хранения и транспортирования;
9) названия на предмет отсутствия в нем:
сходств с ранее зарегистрированными лекарственными препаратами и слов с неблагозвучными выражениями;
способности ввести в заблуждение относительно истинного состава и действия препарата;
рекламной информации относительно использования лекарственного средства и представления его как уникального, эффективного, безопасного и исключительного по отсутствию побочных действий;
сходства МНН и (или) сходные с ними названия для лекарственного средства другого химического состава или действия;
10) текста инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, макетов упаковок, этикеток на предмет соответствия сведений об условиях хранения, транспортирования, срока хранения, периода применения после первого вскрытия упаковки или растворения и наличие необходимых предупредительных надписей;
11) состава лекарственного средства на принадлежность к наркотическим средствам, психотропным веществам и прекурсорам, возможности или невозможности извлечения легкодоступным способом подконтрольного вещества в количествах, достаточных для злоупотребления с целью возможности исключения некоторых мер контроля;
12) расчета образцов лекарственного средства, лекарственных субстанций, стандартных образцов лекарственных субстанций и их примесей, расходных материалов (в исключительных случаях и на условиях возврата) для направления на аналитическую экспертизу.
Сноска. Пункт 66 в редакции приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
67. По результатам специализированной фармацевтической экспертизы лекарственного средства составляется заключение эксперта о качестве и безопасности лекарственного средства, поданного на экспертизу по форме согласно приложению 9 к настоящим Правилам.
Заключение эксперта рассматривается на заседании фармакопейной комиссии, которое проводится не менее двух раз в месяц. Заседание комиссии оформляется протоколом с вынесенными рекомендациями.
8. Порядок проведения специализированной фармакологической
экспертизы лекарственного средства
68. Специализированная фармакологическая экспертиза включает в себя:
1) анализ достоверности качественного и количественного состава активных и вспомогательных веществ, указанных в инструкции по медицинскому применению, в сравнении с заявленным составом в заявлении, аналитическом нормативном документе и макете упаковки;
2) оценку фармакологической совместимости компонентов, в том числе вспомогательных веществ; в случае регистрации генерика или биосимиляра проводится сравнение с составом оригинального препарата;
3) оценку фармакокинетического и (или) фармакодинамического взаимодействия на предмет соответствия Перечню нерациональных комбинаций лекарственных средств с позиций фармакокинетического и (или) фармакодинамического взаимодействия согласно приложению 9-1 к настоящему приказу;
4) научно-обоснованное определение степени риска злоупотребления: высокий риск злоупотребления, или риск злоупотребления отсутствует, или является незначительным; определение максимально допустимого содержания наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров в лекарственных средствах;
5) анализ документации по доклиническим испытаниям - оценка результатов исследования токсичности, влияния на репродуктивную функцию, эмбриотоксичности, тератогенности, мутагенности, канцерогенности, фармакодинамики, фармакокинетики, правильности выбора объектов и методов исследования, способов введения и дозировок исследуемого вещества, соответствия исследований положениям надлежащей лабораторной практики;
6) анализ документации клинических исследований – оценка отчета клинических исследований на основании протокола, изучаемого контингента испытуемых и их количество, метода распределения испытуемых по группам лечения, дозы, методов лечения, уровней и методов проведения слепого испытания, вида контроля, методики статистического анализа полученных данных, соответствия исследований требованиям надлежащей клинической практики;
7) оценку безопасности и эффективности лекарственного средства по результатам клинических исследований на основе анализа наблюдавшихся осложнений, побочных действий, мер по их устранению, дозы лекарственного средства, концентрации и их взаимосвязь с безопасностью и эффективностью лекарственного средства;
8) анализ данных исследований эквивалентности (в случае государственной регистрации генерика) - оценка отчета исследований биоэквивалентности на основании протокола, оценка корректности выбора лекарственного препарата сравнения, условия исследования, методы определения концентрации лекарственного средства, построение графиков, расчет параметров, обоснование выводов относительно биоэквивалентности; в случае заявки генерика по процедуре биовейвер – оценка обоснованности процедуры биовейвер по представленной документации исследования ин-витро;
9) оценку сходства биосимиляра с оригинальным препаратом на основе анализа данных сравнительных исследований доклинических и клинических исследований, иммуногенности;
10) проверку соответствия текста инструкции по медицинскому применению на предмет достоверности сведений о показаниях и противопоказаниях к применению, дозах, способах применения (введения), побочных действиях, мерах предосторожности, первой помощи при передозировке, срока хранения, условий хранения, порядке отпуска из аптек (Общая характеристика препарата или утвержденная инструкция по медицинскому применения для производителей стран СНГ; информация на сайтах регуляторных органов страны производителя, ЕМА, FDA США) и соответствия современной справочной информации; анализ соответствия показаний к применению, противопоказаний, побочных действий, лекарственного взаимодействия, особых указаний генерика и биосимиляра с оригинальным препаратом;
11) оценку правильности присвоения кода анатомо-терапевтическо-химической классификация в зависимости от фармакологических свойств и показаний к применению;
12) проверку адекватности заявленных доз согласно фармакокинетическим параметрам - анализ рекомендуемых доз, режима дозирования с учетом фармакокинетических свойств (периода полувыведения, степени связывания с белками плазмы крови, влияние на активность печеночных ферментов, время сохранения бактериостатической (бактерицидной) концентрации в случае антибактериальных препаратов), обращение особого внимания на дозы, рекомендуемые детям, пожилым, больным с нарушениями функции почек, печени;
13) анализ правильности заявленного срока хранения - проведение сравнения сроков хранения указанных: в заявлении, в краткой характеристике лекарственного препарата, в инструкции по медицинскому применению, в макетах упаковки и соответствие его сроку хранения, указанному в нормативном документе;
14) названия на предмет отсутствия в нем:
сходств с ранее зарегистрированными лекарственными препаратами и слов с неблагозвучными выражениями;
способности ввести в заблуждение относительно истинного состава и действия препарата;
рекламной информации относительно использования лекарственного средства и представления его как уникального, эффективного, безопасного и исключительного по отсутствию побочных действий;
сходства МНН и (или) сходные с ними названия для лекарственного средства другого химического состава или действия;
15) определение порядка отпуска (по рецепту, без рецепта) с учетом фармакологического действия, профиля побочных действий, риска передозировки, зависимости и злоупотребления;
16) оценку источника происхождения (кровь, органы, ткани человека и животных) и специфической активности для иммунобиологических препаратов;
17) оценку заявляемых изменений в регистрационное досье, и при необходимости минимизации известных или потенциальных рисков при применении препарата, у держателя регистрационного удостоверения запрашивается план управления рисками лекарственного средства;
18) оценку системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения;
19) оценку плана управления рисками: анализ всех проблемных вопросов, выявленных в ходе оценки досье препарата, которые могут повлиять на план управления рисками (к таким вопросам относятся доклинические результаты по безопасности, недостатки данных по клинической фармакологии, потенциальные сигналы безопасности, поступающие из клинических исследований, и т.п.); учтены ли в плане управления рисками важные выявленные риски, важные потенциальные риски, важная отсутствующая информация;
20) оценку безопасности и эффективности лекарственного средства на основе данных периодически обновляемых отчетов о безопасности – анализ профиля безопасности, внесении новых побочных действий, противопоказаний в краткую характеристику лекарственного препарата и инструкцию по медицинскому применению или отказе в перерегистрации препарата, изменения в регистрационном статусе препарата в других странах, обновленные данные о мерах, принятых регуляторным органом или производителем по соображениям безопасности, изменения в информации по безопасности препарата, объем продаж, количество пациентов, получивших препарат за отчетный период, изучение описания индивидуальных случаев и перечня побочных действий и сводных таблиц, индивидуальных случаев проявления побочных действий выявленных держателем регистрационного удостоверения, характер и количество серьезных побочных действий и ранее не зарегистрированных компанией; общая оценка безопасности на основе данных периодически обновляемых отчетов о безопасности и заключение о сохранении или изменении профиля безопасности, внесении новых побочных действий, противопоказаний в инструкцию по медицинскому применению или отказе в перерегистрации препарата;
21) рекомендацию к государственной регистрации и (или) перерегистрации или внесению заявленных изменений в регистрационное досье на срок действия регистрационного удостоверения или обоснование необходимости представления дополнительных материалов; или обоснованная рекомендация в отказе государственной и (или) или внесения заявленных изменений в регистрационное досье.
Сноска. Пункт 68 в редакции приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
69. По результатам специализированной фармакологической экспертизы лекарственного средства составляется заключение эксперта о безопасности и эффективности лекарственного средства, поданного на экспертизу по форме согласно приложению 10 к настоящим Правилам.
Заключение эксперта рассматривается на заседании фармакологической комиссии, которое проводится не менее двух раз в месяц. Заседание комиссии оформляется протоколом с вынесенными рекомендациями.
9. Порядок формирования заключения о безопасности,
эффективности и качестве лекарственного средства
70. Государственная экспертная организация в целях повышения прозрачности, объективности, независимости и согласованности полученных результатов экспертизы лекарственных средств создает коллегиальный экспертный совет (далее – Совет) по их рассмотрению. В состав Совета включаются эксперты в различных областях медицины и фармации, обладающие опытом работы и квалификацией в области проведения экспертизы по оценке эффективности, безопасности и качества лекарственных средств, представители неправительственных организаций по согласованию. Совет рассматривает возникающие разногласия в результатах экспертизы, основания (причины) выдачи отрицательных заключений по эффективности, безопасности и качеству.
Сноска. Пункт 70 в редакции приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
71. По результатам первичной, аналитической и специализированных фармацевтической и фармакологической экспертиз лекарственного средства составляет заключение о безопасности, эффективности и качестве лекарственного средства, заявленного на государственную регистрацию, перерегистрацию и внесение изменений в регистрационное досье в Республике Казахстан по форме согласно приложению 11 к настоящим Правилам.
72. Государственная экспертная организация направляет в электронном виде с электронно-цифровой подписью руководителя и ответственных лиц в государственный орган:
заключение о безопасности, эффективности и качестве лекарственного средства;
нормативный документ по контролю качества и безопасности, утвержденный заявителем и согласованный экспертной организацией;
инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства, согласованную с экспертной организацией на государственном и русском языках;
маркировку макетов упаковок, этикеток, стикеров лекарственного средства, согласованные экспертной организацией на государственном и русском языках.
73. Заключение действительно сто восемьдесят календарных дней. В случае истечения срока действия заключения, заявитель вправе повторно подать заявление, документы и материалы для проведения повторной экспертизы в установленном настоящими Правилами порядке.
10. Внесение изменений в регистрационное досье на
зарегистрированное лекарственное средство в период действия
регистрационного удостоверения
74. Заявитель в течение двух месяцев после утверждения вносимых изменений в стране производителя или держателя регистрационного удостоверения подает заявление на экспертизу внесения изменений в регистрационное досье.
75. В случае возникновения изменений в трехмесячный срок до окончания действия регистрационного удостоверения, разрешается внесение изменений в ходе проведения экспертизы при перерегистрации с дополнительной оплатой согласно прейскуранту.
76. Документы для внесения изменения типа I, предоставляются согласно приложения 12 к настоящим Правилам.
77. Документы для внесения изменения типа II предоставляются согласно приложения 13 к настоящим Правилам.
78. Экспертиза изменения типа I делятся на изменения типа IА и типа IБ:
1) изменения типа IА не требуют специализированной экспертизы экспертной организации. Документы, подтверждающие внесенные изменения предоставляются в экспертную организацию для выдачи заключения о влиянии вносимых изменений на безопасность, эффективность и качество лекарственного средства в срок до двух месяцев после внесения изменений;
2) изменения типа IБ требуют экспертизы экспертной организацией. Документы, подтверждающие вносимые изменения, предоставляются в экспертную организацию.
При внесении изменений типа IА или типа IБ предоставляется одно заявление, касающееся одного изменения.
В случае внесения изменения типа IА, влекущие за собой другие последовательные изменения типа IА, подается одно заявление, содержащее все последовательные изменения типа IА.
В случае внесения изменения типа IБ, влекущие за собой другие последовательные изменения типа IА и типа IБ, подается одно заявление, содержащее все последовательные изменения типа I.
79. Внесение изменений типа II осуществляется в порядке, определенном настоящими Правилами для государственной регистрации лекарственных средств.
80. Экспертиза лекарственного средства при внесении изменений в регистрационное досье типа I состоит из:
первичной экспертизы;
аналитической и (или) специализированной фармацевтической, и (или) специализированной фармакологической экспертиз в соответствии с требованиями вносимых изменений;
формирование заключения о безопасности, эффективности и качестве.
Сноска. Пункт 80 в редакции приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
81. Государственная экспертная организация на основании результатов экспертизы делает заключение о влиянии вносимых изменений в регистрационное досье на безопасность, эффективность и качество лекарственного средства по форме согласно приложению 14 к настоящим Правилам.
82. Ускоренная экспертиза лекарственного средства (далее – ускоренная процедура) проводится на лекарственные средства:
предназначенные для предотвращения чрезвычайных ситуаций;
орфанные препараты.
При проведении ускоренной процедуры не снижаются требования к безопасности, эффективности и качеству лекарственных средств.
Сноска. Пункт 82 в редакции приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
83. Заявитель предоставляет обоснованные доказательства необходимости и возможности проведения экспертизы по ускоренной процедуре, подтвержденные уполномоченным органом.
84. Исключен приказа Министра здравоохранения и социального развития РК от 26.06.2015 № 524 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).
85. Экспертиза лекарственного средства при ускоренной процедуре проводится на основании договора экспертной организации с заявителем.