При этом состоянии уровень IgG составляет менее 0,2 г/л. Тип наследования - рецессивный сцепленный с X-хромосомой (болеют только мальчики). Генетическая аномалия обусловлена мутацией гена тирозинкиназы Брутона (btk), что приводит к нарушению раннего этапа дифференцировки В-клеток. При этом в конце первого года жизни отмечается резкое снижение резистентности к бактериальным, грибковым и некоторым паразитарным инфекциям. Антивирусная защита, как правило, не страдает, но встречаются тяжёлые случаи поствакцинального полиомиелита. Часто возникают септические состояния. Такие дети могут подвергаться активной иммунизации против кори, краснухи, однако отмечается высокая чувствительность больных к вирусу полиомиемита. У детей старше трех лет часто встречаются пневмонии, аутоиммунные заболевания - полиартриты, дерматомиозиты. У них не бывает гипертрофии миндалин, аденоидов, не отмечается увеличения лимфоузлов, печени и селезенки даже в периоды обострения процесса, характерно отставание в физическом развитии. Нередко отмечается комбинация основного процесса с атопической экземой, респираторным аллергозом и бронхиальной астмой. Это связано с тем, что синтез IgE сохраняется. Особенности иммунного статуса: содержание CD19+ лимфоцитов - менее 2%, вплоть до полного отсутствия, количество CD3+-клеток не изменено. Туберкулиновые пробы и реакции на БЦЖ сохраняются в норме. Особенно резко снижается уровень IgG и IgA, вменьшей степени - IgM. При антигенной стимуляции (например АКДС) титр антител не нарастает. Содержание факторов неспецифической резистентности в биологических жидкостях не изменено, также не нарушены параметры клеточного иммунитета. Больные агаммаглобулинемией разделяются на две группы:
1) с наличием мембранных IgM/IgD-рецепторов (BCR) на CD19+-лимфоцитах;
2) с отсутствием экспрессии этих иммуноглобулинов на мембранах CD19+ - лимфоцитов.
Первый вариант связан с задержкой дифференцировки В-лимфоцитов в зрелые клетки на этапе их трасформации в плазмоциты. Второй вариант может быть следствием мутации генов, контролирующих синтез тяжелых цепей (делеция генов на 14 хромосоме).
Описано несколько случаев отсутствия В-лимфоцитов в крови у девочек, но вероятно они были гомозиготными по Х-хромосомной мутации, которая у них проявилась клинически.
Общая вариабельная иммунная недостаточность (приобретенная гипогаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия взрослых)
Наиболее частым проявлением дисиммуноглобулинемий является общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). Она развивается за счет нарушения способности В-лимфоцитов трансформироваться в плазмоциты. Лабораторная диагностика основывается на выявлении суммарной сывороточной концентрации IgM, IgG, IgA<300 мг%. В клинике чаще всего отмечаются рецидивирующие и хронические микробно-воспалительные процесы ЛОР-органов, глаз, легких, ЖКТ, гнойные поражения кожи. У детей с ОВИН не формируется специфический поствакцинальный иммунитет. У 1/3 больных отмечается сопутствующая анемия. Характерны гиперплазия лимфоузлов, кольца Пирогова-Вальдейера, увеличение селезенки. ОВИН предрасполагает к аутоиммунным процессам. У взрослых больных с ОВИН часто развивается восходящий холангит, желчекаменная болезнь, артриты и атопические процессы. Заболевание может манифестировать в разном возрасте (детском, подростковом или юношеском, средний возраст пациентов - 25 лет). Как правило, количество В-лимфоцитов в крови не снижено, но эти клетки не способны синтезировать иммуноглобулины какого-либо класса, чаще всего IgG. Очень часто отмечается нарушение функционального состояния В-лимфоцитов. Предполагаются следующие механизмы развития ОВИН: поражение CD19+-клеток, недостаточность функций CD4+, дефицит цитокинов, отсутствие кооперации между Т- и В- лимфоцитами вследствие нарушения экспресссии CD40+. Предполагается полигенная природа заболевания. В основе патогенеза могут лежать дефекты одного или нескольких генов HLA III.
Дефицит субклассов IgG
Известно 4 субкласса IgG. ИДС развивается при дефиците каждого из подклассов, но при этом уровень общего IgG в норме. Выявить это состояние можно только с использованием специфических антисывороток к каждому субклассу. Так как созревание клонов В-лимфоцитов, секретирующих IgG2 и IgG4 и происходит не ранее второго года жизни, у детей раннего возраста имеется физиологический дефицит этих субклассов. Дефицит IgG4 встречается ~ в 13 - 20 %, IgG2 ~ в 50 % случаев больных с первичными ИДС. Дефицит IgG1 чаще всего может быть компенсирован клинически, за счет образования антител других субклассов. В клинической картине доминируют рекуррентные инфекции дыхательных путей.
Селективный дефицит IgА
Это одна из наиболее частых форм первичного ИДС, которая встречается в 1:100 - 1:700 случаев. При этом содержание IgА в сыворотке крови менее 5 мг% (0,05 г/л). Прочие показатели гуморального иммунитета и функциональное состояние клеточного иммунитета не нарушены. Выделяют 4 варианта:
1) без клинических проявлений;
2) при атаксии - телеангиэктазии (синдроме Луи-Бар);
3) в сочетании с ИДС с повышенным синтезом IgM;
4) в сочетании с хромосомными мутациями.
В клинике чаще всего наблюдаются патологические процессы в ЛОР-органах и бронхо-легочной системе. Как правило, снижается и плазматический, и секреторный уровень IgA, причем оба его субкласса. Как известно, IgA активирует альтернативный каскад реакций комплемента и обладает бактерицидной активностью. При отсутствии или снижении IgA в секретах создаются условия для открытого доступа аллергенов и микробных антигенов в ткани и наблюдается их прямой контакт с клетками-эффекторами. Клинически это проявляется аллергическими и аутоиммунными реакциями, дисбактериозом и воспалительными заболеваниями ЖКТ. Примерно у 40% пациентов обнаруживаются антитела к IgA, относящиеся к классу IgG. Основной дефект, обусловливающий развитие селективного ИДС IgA заключаются в нарушении терминальной дифференцировки В-лимфоцитов. Кроме того, играет роль то, что нарушение IgA наследуется как моногенный признак, а клинические его проявления полиморфны. Селективный дефицит IgA относится к некоррегируемым дефектам иммунитета. Функции CD3+-клеток не нарушены. Предполагается аномалия переключения изотипов и дефекты цитокинов, регулирующих эти процессы.