· Проведение синтетического анализа анамнеза жизни, анамнеза настоящего заболевания с установленными значениями параметров в иммунограммах, биохимических, бактериологических и прочих параклинических исследованиях, заключений консультаций узких специалистов.
При установлении клинико-иммунологического диагноза ВИД, решается вопрос о целесообразности назначения комбинированной терапии с включением иммунотропных лекарственных средств.
4. 2.4. Основные алгоритмы нарушений в иммунной системе при ВИД.
1. Спонтанные ВИД.
Первичные причины рецидивирования инфекционных антигенов могут быть связаны с негативным сочетанием внешних и внутренних факторов, влияющих на пациента, с нарушением неспецифических факторов защиты (фагоцитоз, лизоцим, комплемент) и микробиоциноза открытых слизистых. Сформированный ВИД сопровождает затяжное течение или клиническое рецидивирование заболевания, которое поддерживается патогенными или условно- патогенными микроорганизмами и отсутствие эффекта от проводимой традиционной противовоспалительной терапии.
Рассмотрим наиболее вероятные алгоритмы нарушений иммунной системы при инфекциях, которые вызвываются вирусами, бактериями, грибами. Алгоритм этих нарушений устанавливается при исследовании иммунного статуса.
Роль вирусов. В последнее годы имеет место увеличение числа латентных вирусных инфекций из семейства герпес-вирусов (HSV-1, 2, HHV- 6, 7, 8, CMV, Herpes Varicella Zoster, VEB). Важнейшим свойством герпес-вирусов является способность вызывать у инфицированных ими хозяев пожизненную персистирующую инфекцию с периодической реактивацией. Клиническим критерием ВИД является рецидивы вирусных проявлений более 4-5 раз в год.
HSV 1 и HSV 2 первоначально инфицируют эпителиальные клетки и вызывают латентную инфекцию в нейронах. HSV 1 чаще поражает полость рта, слизистую носа, кожу, HSV 2 – слизистую оболочку гениталий. HSV 2 известен как проонкогенный фактор рака шейки матки, рака молочной железы. Герпес-вирусы причастны к дебюту атопических и аутоиммунных заболеваний.
В целом, иммунологические нарушения при рецидивах герпес-инфекций связаны с дисбалансом в системе продукции INF a/g, изменением киллерной активности CD8+-, CD16+-лимфоцитов. Прогрессивное снижение (истощение) показателей противовирусной защиты хозяина приводит к усилению персистирования вирусов, агрессии клинических проявлений. В этих условиях происходит гиперстимуляция вирусными антигенами иммунокомпетентных лимфоцитов, за которой следует массовая поликлональная их гибель (апоптоз). Поэтому с увеличением стажа заболевания у пациентов в иммунном статусе прогрессируют комбинированные нарушения: снижение лимфоцитов с фенотипами СD3+, СD4+, СD8+, СD16+, дисбаланс сывороточных иммуноглобулинов, повышение титров специфических антител IgG к антигенам вируса в межрецидивный период и гиперпродукция IgМ в период клинических проявлений.
CMV (цитомегаловирусная) инфекция развивается у взрослых на фоне лучевой или иммунодепрессивной терапии, ожоговой болезни, трансплантации. Протекает очень тяжело, с поражением глаз (ретинопатии), легких, печени, и является одним из источников атеросклероза. Антитела IgМ к вирусу появляются сразу и наблюдаются несколько месяцев на фоне активного воспаления, IgG анти-CMV –антитела появляются в динамике иммунного ответа, но достигают максимума ко 2-3- месяцу, обнаруживаются в течение долгих лет. Реинфицирование сопровождается нарастанием титров IgМ, повышением лимфоцитов с фенотипом СD8+, снижением - с фенотипом СD4+.
Принципы терапии ВИД,связанных с вирусными инфекциями: комбинации противовирусных лекарственных препаратов с индукторами интерферонов или заместительными интерферонами, тимопоэтинами. Рекомендуемые курсы назначаются до 1 года
HHV 7, HHV8, CMV-вирусы инфицируют многие клетки, в том числе лейкоциты и лимфоциты. Заражение вирусами обычно происходит в раннем младенчестве, с этими вирусами связывают формирование синдрома хронической усталости (СХУ) у взрослых. СХУ клинически характеризуется нарастающей утомляемостью, слабостью, потерей работоспособности, нарушением сна, ухудшением памяти, снижением способности концентрировать внимание, субфибриллитетом, лимфаденопатией. Явления вирусной инфекции с совокупностью проявляющихся симптомов доказывает участие в патогенезе СХУ нервной и иммунной систем. Алгоритм нарушений в иммунограмме соответствуют картине вторичного иммунодефицита на фоне хронической вирусной инфекции (изменения в клеточном звене, интерферонопродукции). Тактика лечения, принятая в мире, заключается в ограничении физических нагрузок, оптимальной диете, приеме антидепрессантов (амитриптилин), мягких снотворных (имован, донормил), витаминотерапии. Из иммунотропной терапии рекомендованы препараты синтетических тимопоэтинов (глутоксим, имунофан), препараты эпифиза (мелатонин, мелаксен), индукторы интерферонов.
Роль интерстициальных бактерий и грибов (стафилококки, стрептококки, пневмококки, в частности: St.aureus, St. epidermidis, Str.viridans, H.influenzae, N. meningitidis, Ps.aeruginosa, E.coli, Klebsiella, Clostridium, Bacteroides, C.аlbicans и др.). Вызывают повреждения слизистых верхних дыхательных путей, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта. Ведущий иммунологический дефект связан с гуморальным иммунным ответом. Дефект может касаться пролиферации и активации специфических клонов В-лимфоцитов, продукции и секреции иммуноглобулинов различных классов (sIgA, IgА, IgМ, IgG), дисбаланса цитокинов, цитокиновых рецепторов и костимулирующих молекул (СD25+, CD40+, CD28+, IL-2, IL-4 и т.п.).
Классический пример проявления такого ВИД – хронические неспецифические заболевания легких, в частности – хронический бронхит (ХБ). Хронический бронхит является широко распространенным заболеванием среди взрослых, протекает с осложнениями, во многих случаях трудно поддается традиционному лечению. Клинические проявления хронического бронхита характеризуются рецидивирующим кашлем и выделением мокроты, с обострением до трех месяцев в году на протяжении ряда лет. Иммунологические нарушения у пациентов с ХБ связаны с особенностями течения бронхита (катарального, гнойно-катарального). Основной алгоритм дефектов объединяет нарушенный микробиоциноз слизистой верхних дыхательных путей, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, угнетение функций макрофагов, нарушение синтеза sIgА и специфического IgG.
Принципы терапии: комбинации антибактериальных лекраственных средств с иммунотпропными препаратами микробного происхождения (липополисахариды, анатоксины, ауто- и синтетические вакцины), стимуляторами нейтрофильного фагоцитоза и макрофагальной активности, в тяжелых случаях - заместительная иммуноглобулинотерапия.
Роль внутриклеточных низкоиммуногенных паразитирующих микробов (хламидии, листерии, микоплазма, уреаплазма, гарднереллы и т.п.). Поражают не только половые органы, но и ЦНС, респираторный и желудочно-кишечный тракт, суставы. Основные иммунологические дефекты, сопровождающие рецидивирующие клинические проявления, связаны с системой интерферонов и клеточным иммунитетом. Нарушаются пролиферация и дифференцировка лимфоцитов с фенотипом СD3+, СD16+, CD8+, соотношение СD4+/СD8+, высвобождение провоспалительных цитокинов (IL-1, 2, 6, 8, TNF-a, INF-g).
Принципы терапии: комбинации антибактериальной терапии с тимопоэтинами, провоспалительными цитокинами.
Роль грибов. Около 500 видов грибов, способны вызывать заболевания человека (кожи, волосы, ногти и внутренних органов). До введения антибиотикотерапии грибковые инфекции встречались значительно реже.
По патогенному действию грибы классифицированы на следующие виды:
· патогенные диморфные грибы (несовершенный вид) – Mycosis fungoides. Приводят к быстрому развитию ВИД, развитию опухолевых микозов (поражение кожи, легких и др. органов);
· патогенные дрожжевые и дрожжеподобные грибы – род Candida. Эти грибы вызывают диссеминированный кандидоз (слизистые, органы). Сопровождают хронические вирусные, бактериальные инфекции. Криптококкус (Cryptococcus) – вызывает криптококкозы – диссеминированный микоз у лиц с иммунодефицитам;
· патогенные плесневые грибы – род аспергилиус (Aspergilluis) и зигомицеты (представители рода мукор).
Аспергиллы являются одними из основных возбудителей заболеваний носовой полости, придаточных пазух носа, легких. Клиническими характеристиками начальных форм аспергиллеза легких являются: приступообразный кашель, лихорадка, потоотделение, потеря массы тела. Иммунологические нарушения отмечаются со стороны клеточных и гуморальных показателей иммунитета и характеризуются: снижением CD3+, CD8+-лимфоцитов и IL2, дисиммуноглобулинемией (снижением sIgA в мокроте и IgA в сыворотке крови, повышением сывороточных IgG и IgE), нарушением микробицидной активности нейтрофилов.
В целом, у пациентов, предрасположенных к хронизации клинического течения грибковых инфекций, первоначально имеются нарушения неспецифической резистентности: макрофагально-нейтрофильного фагоцитоза, лизоцима, лактоферрина, миелопероксидазы. Позднее на фоне рецидивов, у них формируются нарушения специфического иммунитета: снижение лимфоцитов CD3+, CD8+, дисбаланс в системе цитокинов (IL2, INF-a), иммуноглобулинов. Типичны случаи, когда в сочетании с грибковыми инфекциями имеются дисбиоз слизистых, эндокринопатии, патология желудочно-кишечного тракта.
Принципы терапии: комбинации противогрибковых препаратов с тимопоэтинами, цитокинами, стимуляторами нейтрофильно-макрофагального фагоцитоза, пребиотиками, пробиотиками.
· Приобретенные ВИД.
1. ВИЧ-инфекция и СПИД.
Этиология СПИД: возбудитель - ретровирус (ВИЧ). Причины распространения - антропогенные факторы эпидемии. ВИЧ инфицирует Т-лимфоциты, нейроны, моноциты/макрофаги, фибробласты, В-лимфоциты, СD8-лимфоциты, стволовые кроветворные клетки. В клетки ВИЧ проникает, связываясь с рецептором СD4, а также рецепторами для хемокинов семейства СС (RANTES, MIP-1a, MIP–1b). Вирус присутствует во всех тканях, включая экзосекреты: слюну, пот, ушную серу, мочу, экскременты. Пути трансмиссии вируса – парентеральное введение крови, слизистые контакты, трансплацентарно, грудное вскармливание.
ВИЧ цитопатогенен. У зараженного человека формируются дефекты на всех этапах иммунного ответа. Проявление иммунодепрессии начинается задолго до клинической манифестации.
Изменения в иммунном статусе.
На уровне СD4+ Т-лимфоцитов: цитопатогенное действие в отношении СD4, конкурентная блокада СD4-рецепторов. Суперантигены ВИЧ инициируют поликлональную активацию и апоптоз Т-лимфоцитов.
На уровне СD8+ Т-лимфоцитов: снижение цитотоксической активности.
На уровне макрофагов: угнетение хемотаксиса, снижение антиген-представляющей функции, снижение фагоцитоза, бактерицидных механизмов.
На уровне NK: снижение функциональной активности.
На уровне В-лимфоцитов: поликлональная активация и гипериммуноглобулинемия, повышение ЦИК.
Клиническая картина
Классифицируется на 3 категории по степени манифестации индикаторных болезней и числу СD4+ Т-лимфоцитов в периферической крови.
Самые ранние проявления - гриппоподобный синдром: лихорадка, недомогание, лимфаденопатия, артралгии, миалгия, анорексия. Со стороны ЦНС: головные боли, симптомы менингоэнцефалита, периферической нейропатии, радикулопатии, невриты. Со стороны кожи: эритематозная макулопапулярная сыпь, розеолоподобная сыпь, диффузная крапивница, алопеция, кожно-слизистые ульцерации. Со стороны органов ЖКТ: оральный, фарингенальный кандидоз, тошнота, рвота, диарея. Со стороны респираторной системы: кашель. Гриппоподобный синдром саморазрешается и наступает многолетний бессимптомный период.
| Количество СD4+ | СтадияА (бессимптомная с генерализованной лимфаденопатией) | СтадияВ (симптоматическая) | Стадия С (выраженная симптоматика тяжелой степени) |
| более 500 в 1 мкл | А1 | В1 | С1 |
| 200-500 в 1 мкл | А2 | В2 | С2 |
| менее 200 в 1 мкл | А3 | В3 | С3 |
Категория А- бессимптомная, или персистирующая дольше 3х месяцев, генерализованная лимфаденопатия без других инфекций
Категория В - кандидоз слизистых. Цервикальная карцинома. Лихорадка и диарея более 1 мес. Герпетические инфекции. Тромбоцитопения. Листериоз.
Категория С. Кандидозы дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта. Цервикальный рак. Кокцидомикоз. Криптококкоз. Криптоспоридоз. ЦМВ-инфекции. ВИЧ-энцефалопатия. Простой герпес с локализацией в легких, бронхах, пищеводе. Саркома Капоши. Лимфома Беркитта. Пневмония пневмоцистная и т.п. Токсоплазмоз мозга
Принципы терапии:
· Антиретровирусная химиотерапия – антинуклеозидные ингибиторы (зидовудин, диданозин, ставудин).
· Ингибиторы вирусной протеазы (ритонавир, индинавит, саквухавит).
· Симптоматическая терапия в зависимости от клинических форм.
· Заместительная иммунотерапия – препаратами IL-2 (ронколейкин), генетическая модификация человеческой молекулы СD4+.
VEB- инфекция.
VEB - вирус Эпштейн-Барр инфицирует В-лимфоциты. Проникновение вируса происходит через рецетор СD21. Кроме В-лимфоцитов, CD21 представлен на дендритных клетках, клетках глотки, цервикальном эпителии. Присоединение вируса к CD21 вызывает экспрессию на мембране В-лимфоцитов специального антигена (лимфоцит-детерминированного мембранного антигена), который распознается СD8+-лимфоцитами как чужеродный. В результате В-лимфоциты становятся мишенью для собственных цитотоксических лимфоцитов CD8+-клеток. В В-лимфоцитах запускаются процессы запрограммированного убийства (апоптоза). Последовательно снижается синтез антител всех классов. VEB подавляет продукцию цитокинов активированными лимфоцитами, и полноценный иммунный ответ не развивается, в том числе, и на экзогенные антигены. Вирус живет и размножается в В-лимфоцитах под слизистой оболочкой пищевода, в лимфоидных фолликулах, выделяется со слюной.
Самым распространенным примером клинической манифестации носительства VEB является инфекционный мононуклеоз (ИМ). ИМ характеризуется клиническими проявлениями в виде: лихорадки, ангины, генерализованной лимфаденопатии, спленомегалии, у 10% больных - макулоподобной сыпи. Дополнительно могут развиваться осложнения в виде анемии, энцефалита, миокардита, печеночной недостаточности. При проведении лабораторной диагностики в периферической крови выявляются: лимфоцитоз, моноцитоз, атипичные лимфоциты. В иммунном статусе определяются: нарушение клеточных показателей (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+), дисбаланс интерферонов, снижение иммуноглобулинов (IgG, IgA), повышение специфических антител к VEB класса IgM. В период клинического «выздоровления» у пациентов, перенесших инфекционных мононуклеоз, отмечаются следующие изменения: лимфоцитоз в периферической крови, дисбаланс защитных антител (чаще снижение IgA, sIgA, реже снижение IgG) и снижение показателей нейтрофильного фагоцитоза. Эти пациенты попадают в группу риска по развитию частых инфекционных заболеваний различной природы.
Кроме инфекционного мононуклеоза в качестве этиологического фактора VEB ассоциируется с назофарингеальной карциномой, лимфомой Беркитта, лимфопролиферативным синдромом Дункана, лимфоцитарной интерстициальной пневмонией.
Индуцированные ВИД