· Скорость высвобождения из лекарственной формы
· рH желудочных соков
· Перистальтика
· Время приема по отношению к приему пищи
· Взаимодействие с компонентами пищи
· Особенности кровоснабжения ЖКТ
· Микрофлора ЖКТ
Вопрос № 15.
Распределение лекарственных средств в организме. Факторы, влияющие на распределение. Примеры.
ОТВЕТ:
Распределение ЛС по тканям организма начинается после попадания его в системный кровоток.
Факторы, влияющие на распределение ЛС:
• интенсивность регионарного кровотока;
• степень связывания с белками плазмы;
• физико-химические особенности препаратов (кислото-основные свойства, растворимость в липидах);
• степень (глубина) и протяжённость проникновения препаратов через физиологические барьеры;
• степень элиминации, благодаря чему препарат непрерывно удаляется из организма, и что составляет конкуренцию феномену распределения.
Если сродство ЛС выше к белкам и жирам, то концентрация его в плазме низкая, а в тканях высокая.
Большая часть ЛС попадает в органы и ткани с активным кровоснабжением – сердце, печень, почки.
Медленнее происходит насыщение мышц, слизистых, кои и жировой ткани (от нескольких минут до нескольких часов).
Объем распределения ЛС – Vd Vd=m кровь/C кровь
m кровь –доза ЛС, поступившая в кровь
C кровь – концентрация ЛС в крови.
Vd зависит от возраста, пола, заболевания, конституции, дополнительных объемов (отеки, асцит, выпот).
При ожирении для липофобных ЛС, необходимо высчитать идеальный вес по росту, а затем пересчитать Vd на идеальный вес по росту.
По Vd мы можем оценить степень распределения ЛС в крови: Если
Vd = 3-4 л, то все ЛС распределено в крови.
Vd= 4-14 л, то все ЛС распределено во внеклеточной жидкости.
|
|
Vd= 14-42 л, то все ЛС распределено равномерно в организме.
Vd= больше 42 л, то все ЛС распределено преимущественно во внеклеточном пространстве.
От Vd зависит эффективность гемодиализа при отравлении. Если Vd большой (например, у трициклических антидепрессантов, у дезипрамина он превышает 1500л), то даже применение диализаторов с высоким клиренсом не может существенно ускорить процесс выведения отравляющего вещества из организма.
16. Связывание лекарственных средств с белками крови. Факторы, влияющие на связывание. Примеры.
ОТВЕТ:
ЛС в связи с белком неактивно, находится в «ДЕПО».
Целый ряд ЛС имеют высокое сродство с белками плазмы крови: ЛС-слабые кислоты связываются с альбумином (основной белок плазмы и тканей, который исключительно синтезируется гепатоцитами), слабые основания связываются с кислым а1-гликопротеином.
Альбумин обладает отрицательно и положительно заряженными участками. Препарат взаимодействует с альбумином за счёт водородных связей (гидрофобное связывание) и сил Ван дер Вальса. Некоторые факторы, оказывающие на организм существенное влияние, например, беременность, хирургическое вмешательство, возраст, межэтнические и расовые различия - могут влиять на взаимодействие препаратов с альбумином. Почки не фильтруют альбумин, и поэтому препараты,
которые связаны с альбумином, также не фильтруются. Степень связывания влияет не только на распределение препарата, но и на почечную элиминацию, метаболизм препарата.
Другие белки плазмы - фибриноген, глобулины (γ- и β1-глобулин - трансферин), церулоплазмин и α- и β-липопротеины. Фибриноген и его полимеризованная форма фибрин вовлечены в формирование кровяных сгустков. Глобулины, а именно, γ-глобулины - антитела, взаимодействующие с определёнными антигенами. Трансферин участвует в транспорте железа, церулоплазмин вовлечён в передачу меди, а α- и β-липопротеины - курьеры жирорастворимых компонентов.
|
|
Риск конкурентного вытеснения ЛС из связи с белком другого ЛС с более высокой степенью связывания (клофибрат, салицилат, фенилбутазон, оксифенилбутазон, индометацин, мелоксикам вытесняют из комплекса с белком варфарин и фенитоин)
Уменьшение связывания с белками с 98% до 96%, ведет к увеличению концентрации свободной активной формы в 2 раза.
Связывание с белками может уменьшаться: при заболеваниях печени, почек, сепсисе, белковом голодании (уменьшается синтез или увеличивается потеря белка).
При высокой степени связывания ЛС с белками крови (>90%- аминазин, варфарин, пропранолол, ТЦА, фенитоин, фуросемид) необходимо снижение дозировки при гипоальбуминемии (менее 33 г/л) пропорционально степени снижения концентрации белков крови. Не применять при выраженной гипоальбуминемии.
При повышении в крови уровня билирубина, остаточного азота, жирных кислот или одновременном введении нескольких препаратов (одно лекарство вытесняет другое из связи с белком).
У недоношенных новорожденных, новорожденных и пожилых людей (онтогенитически обусловленный низкий уровень белка).
Вопрос № 17.