Клиническая фармакогенетика. Генетические факторы, влияющие на фармакокинетику ЛС.

Все этапы фармакокинетики ЛС, такие как, всасывание, распределение, биотрансформация (метаболизм) и выведение, находятся под контролем соответствующих генов, кодирующих:

- ферменты биотрансформации ЛС;

- транспортеры ЛС.

Генетический полиморфизм характерен как для генов, кодирующих ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450, дигидропиримидин дигидрогеназа, бутирилхолинэстераза, параоксоназа), так и II фазы метаболизма (N-ацетилтрансфераза, тиопурин S-метилтрансфераза, эпоксид гидролаза).

Генетический полиморфизм может приводить к синтезу ферментов с измененной активностью→ изменение скорости биотрансформации (замедление или ускорение) ЛС.
*Генетически детерминированные межиндивидуальные различия в скорости биотрансформации ЛС, которую можно оценить по «метаболическому отношению»: концентрация ЛС-субстрата / концентрация его метаболита (в плазме или моче), данное отношение позволяет выделить группы индивидуумов, различающихся по активности того или иного фермента биотрансформации.

• «Экстенсивные» метаболизаторы (extensive metabolism, ЕМ) - лица с «нормальной» скоростью биотрансформации определенных ЛС,

1 Реакции I фазы метаболизма (несинтетические реакции) - реакции, в которых ЛС переходят в более полярные и более водорастворимые (гидрофильные) соединения, чем исходное вещество, путем присоединения или освобождения активных функциональных групп (например, -ОН, -NH2, -SH).

2 Реакции II фазы метаболизма (синтетические реакции, конъюгация) - реакции, в которых ЛС или их метаболиты путем соединения (конъюгации) с различными эндогенными веществами превращаются в гидрофильные соединения.

как правило, гомозиготы по «дикому» аллелю гена соответствующего фермента. К «экстенсивным» метаболизаторам относятся большинство населения.

• «Медленные» метаболизаторы (poor metabolism, РМ) - лица со сниженной скоростью биотрансформации определенных ЛС, как правило, гомозиготы или гетерозиготы по «медленному» аллелю гена соответствующего фермента. Иногда выделяют и «промежуточные метаболизаторы» (intermedium metabolism, IM), к которым относят гетерозигот по «медленному» аллелю (при аутосомно-рецессивном типе наследования). У этих индивидуумов происходит синтез «дефектного» фермента или вообще отсутствует синтез фермента биотрансформации, результатом чего становится снижение ферментативной активности или даже ее отсутствие. У этой категории лиц регистрируют высокие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. При этом у медленных метаболизаторов препарат накапливается в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению выраженных НЛР, вплоть до интоксикации. Из-за этого для медленных метаболизаторов необходимо тщательно подбирать дозы ЛС: доза должна быть меньшей, чем для экстенсивных метаболизато-ров, чаще всего минимальной или даже меньше.

• «Сверхактивные» или «быстрые» метаболизаторы (ultraextensivе metabolism, UM) - лица с повышенной скоростью биотрансформации определенных ЛС, как правило, гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиго-ты (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю гена соответствующего фермента или, что встречается чаще, несущие копии функциональных аллелей. У этой категории лиц регистрируют низкие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. Следствием этого становится недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация ЛС в крови. Для «сверхактивных» метаболизаторов доза ЛС должна быть выше, чем для активных метаболизаторов, обычно это максимально допустимая доза ЛС.

Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм CYP2D6 (ассоциирован с НЛР при приеме нейролептиков, антидепрессантов, БАБ), CYP2C9 (ассоциирован с НЛР при приеме антикоагулянтов непрямого действия), CYP2C19 (ассоциирован с НЛР при приеме антидепрессантов), гликопротеина-Р (ассоциирован с неэффективностью антидепрессантов, противосудорожных ЛС, иммуносупрессоров).

38. Классификация лекарственных средств по риску развития эмбриотоксического и тератогенного действия. Критические периоды во внутриутробном развитии.

На основании результатов клинического применения и экспериментальных исследований по степени риска для плода ЛС подразделяют на категории от А (безопасные) до Б (противопоказанные в период беременности), выделяют также категорию X (абсолютно противопоказанные беременным) (табл. 6-1)

Таблица 6-1. Категории ЛС по степени риска для плода

Категории:

• А: Отсутствие риска для плода
• В: В эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных исследованиях у людей не выявлен, либо в эксперименте риск отсутствует при недостаточно изученном действии в клинической практике
• С: Ожидаемый терапевтический эффект препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода
• D: Убедительные доказательства риска для плода, однако ожидаемая польза от его применения для будущей матери может превысить потенциальный риск для плода

• E: Применение в период беременности не может быть оправдано, риск для плода превышает потенциальную пользу для будущей матери
• X: Безусловно опасное для плода средство, причём отрицательное воздействие его на плод превышает потенциальную пользу для будущей матери

Во внутриутробном развитии выделяют следующие критические периоды, отличающиеся повышенной чувствительностью к различ­ ным факторам внешней среды, в т.ч. и воздействию ЛС.

1. Период предимплантационного развития бластоцисты (1-ая нед беременности). В этом периоде наблюдают максимальный риск ток­ сического действия ЛС, проявляющегося чаще всего в гибели заро­ дыша до установления факта беременности.

1. Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8-й нед беремен­ ности) — ЛС может оказать эмбриотоксическое и тератогенное дей­ ствия. В период органогенеза наиболее чувствительны первые 3—6 нед после зачатия. Тератогенного действия ЛС в этот период практичес­ ки не отмечается.

1. Период, непосредственно предшествующий родам, — ЛС, на­ значаемые роженице, могут изменить течение родов и снизить адап­ тацию новорождённого к новым условиям существования