Особенности применения ЛС у детей в той или иной степени касаются всех аспектов клинической фармакологии - фармакодинамики, фармакокинетики, взаимодействия, побочных эффектов, показаний и противопоказаний, способа применения и режима дозирования.
Всасывание. На всасывание ЛС у новорождённых оказывают влияние физиологические факторы, различные патологические состояния, состояние кровоснабжения тканей, путь введения ЛС.
• У новорождённых, особенно недоношенных, секреция соляной кислоты значительно снижена, скорость опорожнения желудка обычно замедлена. Интенсивность перистальтики и, следовательно, скорость прохождения пищи по кишечнику в большинстве случаев непредсказуема и лишь у незначительной части новорождённых зависит от характера вскармливания. Всё вышесказанное обусловливает существенные различия в степени и скорости всасывания ЛС у детей разного возраста. Так, например, у новорождённых до 15 дней жизни отмечают задержку всасывания фенитоина, рифампицина, ампициллина, цефалексина. Всасывание же дигоксина и диазепама существенно не зависит от возраста. Биодоступность препаратов с высоким печёночным клиренсом (например, пропранолола) у новорождённых может быть меньшей, чем у более взрослых детей, при этом отмечают большие индивидуальные отличия.
• При диарее нарушается всасывание ампициллина, при стеаторее — жирорастворимых витаминов. Всасывание ЛС после введения внутримышечно (в/м) зависит главным образом от кровоснабжения мышц и наличия некоторых патологических состояний (например, отёков), поэтому варьирует в широких пределах.
• При трансдермальном назначении ЛС новорождённым следует учитывать более интенсивное, чем у взрослых, их всасывание. Поэтому, например, при необходимости местного назначения глюкокортикоидов выбирают наименее токсичный препарат. Борная кислота, входящая в состав многих присыпок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять течение потницы и некоторых других кожных заболеваний. Даже через неповреждённые кожные покровы могут всасываться производные анилина (входящие в состав красок на белье), вызывающие метгемоглобинемию. Распределение. Различия в распределении ЛС у детей разных возрастных групп зависят от относительного содержания воды (у недоношенного ребёнка — 8 6% массы тела, у доношенного новорождённого — 75%, к концу 1-го года жизни — около 65%), способности ЛС связываться с белками и тканевыми рецепторами, состояния кровообращения, степени проницаемости гистогематических барьеров [например, проницаемость ГЭБ для большинства липофильных ЛС (наркотических анальгетиков, общих и местных анестетиков, седативных и снотворных препаратов) значительно повышена]. Так, в головном мозге новорождённых концентрация морфина выше, чем у детей более старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также способствуют более быстрому проникновению этих ЛС в ЦНС, в связи с чем их почти не используют в анестезиологической практике у новорождённых, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их применяют в меньших дозах.
• При ацидозе (весьма характерном для больных детей) вообще существенно меняется распределение ЛС: усвоение тканями кислых препаратов увеличивается, а щелочных — снижается (влияние рН на степень ионизации слабых электролитов). Токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты у детей отмечаются чаще, чем у взрослых, так как при снижении рН крови уменьшается степень ионизации салицилатов, что ведёт к увеличению проникновения их через тканевые барьеры. Почечный клиренс салицилатов увеличивается при повышении рН мочи.
• У новорождённых объём внеклеточной жидкости составляет примерно 45% (у недоношенных — до 50%) массы тела, в то время как у детей в возрасте 4—6 мес — 30%, 1 года — 25%; отмечают также её интенсивный суточный обмен (у грудного ребёнка обменивается 56% внеклеточной жидкости, у взрослого — лишь 14%). Это способствует быстрому проникновению во внеклеточную жидкость гидрофильных ЛС и столь же быстрому выведению их. В то же время у новорождённых снижено количество жира: примерно 3% общей массы тела у недоношенных, 1 2 % — у доношенных детей (по сравнению с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых людей). Поскольку распределение ЛС между внеклеточной жидкостью и жировым депо происходит в соответствии с их липо- и гидрофильностью, эти свойства ЛС играют ведущую роль в распределении ЛС. Препараты, хорошо растворимые в воде и незначительно связывающиеся с белками, интенсивно проникают во внеклеточную жидкость, и их концентрация в крови снижается. Поэтому иногда целесообразнее дозировать ЛС (например, сульфаниламиды, бензилпенициллин, амоксициллин) из расчёта на внеклеточную жидкость, а не на общую массу тела. При дегидратации или шоке объём внеклеточной жидкости снижается, а концентрация водорастворимого препарата в плазме крови повышается, в связи с чем возрастет вероятность развития побочных эффектов.
• Объём распределения многих ЛС (дигоксина, противосудорожных, седативных препаратов, транквилизаторов) у детей выше, чем у взрослых. Величина объёма распределения (в отличие от Т |/2) не имеет такой же чёткой зависимости от возраста, причём этот показатель достигает значений взрослого быстрее, чем Т |/2. Связывание с белками плазмы крови. У новорождённых по сравнению со взрослыми связывание ЛС с белками плазмы крови меньше (поэтому выше концентрация свободной фракции ЛС), так как у них меньшее количество белков плазмы крови (в частности, альбуминов), имеются качественные различи я в связывающей способности белков, а также высокие концентрации свободных жирных кислот, билирубина и гормонов (поступивших в организм ещё во внутриутробном периоде), конкурирующих с ЛС за связь с белками плазмы. Содержание альбуминов, их связывающая способность, а также общее количество белков достигают уровня взрослых к концу 1-го года жизни. Нарушение связывания ЛС с белками часто отмечают у новорождённых и детей с ацидозом, уремией, нефротическим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищей, а также при отравлении некоторыми ЛС. Сами ЛС также могут нарушать связывание эндогенных веществ с белками. Так, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбуминами плазмы, вытесняют билирубин. При повышении концентрации неконъюгированного билирубина в плазме крови возникает желтуха, билирубин легко проникает через ГЭБ (особенно на фоне ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь билирубина с белками плазмы водорастворимые производные витамина К.
• У новорождённых реакции конъюгации и окислительные реакции протекают достаточно интенсивно. Нарушение процессов глюкуронирования может возникать у детей с низкой концентрацией глюкуронил трансферазы и уридиндифосфат дегидрогеназы, глюкуроновой кислоты. Так, хлорамфеникол в терапевтических дозах может вызвать серьёзные токсические эффекты в связи с нарушением конъюгации, недостаточным выведением почками и последующим повышением концентрации в плазме крови. Процессы конъюгации могут нарушать также налидиксовая кислота, салицилаты, индометацин. В то же время скорость выведения парацетамола почти не различается у новорождённых и взрослых, поскольку он главным образом подвергается сульфатированию. Окислительное гидроксилирование у новорождённых (особенно у недоношенных) протекает замедленно, в связи с чем экскреция фенобарбитала, лидокаина, фенитоина и диазепама резко снижена. Так, Т |/2 диазепама уменьшается с возрастом (38—120 ч у недоношенных, 22—46 ч у донош енных новорождённых и 15—21 ч у детей в возрасте 1—2 лет). В связи с этими особенностями фармакокинетики при назначении диазепама беременным незадолго до родов у новорождённых отмечают значительное накопление препарата и его метаболитов. Интенсивность эфирного гидролиза также снижена у новорождённых, поскольку активность эстераз зависит от возраста. Именно этим объясняют угнетение дыхания и брадикардию у новорождённых при использовании для обезболивания родов местной анестезии.
• Помимо обусловленных возрастом физиологических особенностей метаболизма, существуют другие факторы, влияющие на скорость биотрансформации ЛС у новорождённых. Длительное воздействие некоторых ЛС может вызвать индукцию ферментов печени. Например, фенобарбитал используют для повышения активности глюкуронил трансферазы при гипербилирубинемии новорождённых. Пок а з а н о, что п р и м е н е н и е ф е н о б а р б и т а л а у р о ж е н и ц, а также у новорождённых сразу после родов снижает частоту развития гипербилирубинемии в позднем неонатальном периоде, повышает скорость выведения диазепама, его метаболитов и салицилатов.
• Скорость метаболизма Л С зависит также от их связывания с белками плазмы крови, например слабое связывание фенитоина приводит к повышению скорости его метаболизма.
• Ряд заболеваний и патологических состояний оказывает дополнительное воздействие на биотрансформацию ЛС и соответственно влияет на силу или даже видоизменяет их фармакодинамические эффекты, что затрудняет рациональную фармакотерапию новорождённых. Т больш инства Л С удлиняется в раннем детском возрасте, что определяет необходимость снижения дозы или увеличения интервала между введениями. Максимальное увеличение Т ЛС отмечено у недоношенных новорождённых, затем он п остепенно уменьшается, составляя через 1—2 мес 50% показателя у взрослых.
Выведение. Выделительная функция почек у новорождённых развита недостаточно (на единицу поверхности тела величина клубочковой фильтрации составляет 30-40%, а канальцевой секреции — 17% этого показателя у взрослых). Уровень клубочковой фильтрации, характерный для взрослых, достигается через несколько месяцев после рождения, а секреторная функция канальцев — несколько позже. У новорождённых, особенно недоношенных, недостаточно развиты механизмы канальцевой секреции, постепенно происходит созревание механизмов активного тубулярного транспорта для слабых органических кислот и оснований. Существует связь между экскрецией электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. Причиной низкой концентрации мочи у новорождённых считают не недостаток АДГ, а низкую чувствительность рецепторов к нему. Высокое содержание альдостерона и ренина в крови новорождённых — компенсаторная реакция на снижение чувствительности рецепторов к этим гормонам. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальном периоде необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Применение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть ограничено, так как у новорождённых экскреция снижена. Рекомендуют избегать введения И а+ в первые 3 дня жизни, а введение К+ допустимо лишь при нормальном функционировании почек. Учитывая тенденцию к задержке воды и электролитов, введение диуретиков новорождённым показано, особенно при проведении инфузионной терапии. Однако, учитывая незрелость транспортных систем почек и недостаточное поступление ЛС в почечные канальца, для оказания диуретического эффекта дозу тиазидов приходится повышать по сравнению с дозами у взрослых. Э ффект же фуросемида и других петлевых диуретиков не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорождённого из-за сниженной фильтрации и канальцевой секреции Т, фуросемида больше, чем у взрослых, в 8 раз и составляет 4—9 ч.
● 48)— Необходимость назначения более одного лекарственного препарата в связи с наличием нескольких заболеваний.
— Необходимость длительного применения медикаментов в связи с хроническим течением многих заболеваний.
— Нарушение фармакодинамики и фармакокинетики медикаментов на фоне возрастных изменений органов и систем, а также имеющейся патологии.
— Нарушение комплаенса — недостаточное или неправильное выполнение предписанного режима медикаментозной терапии.
Каждый врач, назначающий лекарственную терапию больным пожилого и старческого возраста, должен быть уверен в том, что показания к ней правильно определены, дозы ЛС четко соответствуют индивидуальным особенностям больного, указания врача полностью поняты и его назначения применяются надлежащим образом.
Приступая к лекарственной терапии больных пожилого и старческого возраста, врач должен иметь четкое представление о влиянии старения на эффективность фармакотерапии, о принципах дозирования лекарственных препаратов в гериатрии, побочных эффектах лекарственных средств у пожилых больных, взаимодействии лекарственных средств у пожилых и престарелых и путях повышения устойчивости старческого организма к нежелательному воздействию лекарственных средстВ. Возрастные изменения фармакокинетики.
Реакция пожилого больного на лекарственный препарат в значительной степени зависит от физиологических и патологических изменений, происходящих при старении. Физиологические процессы старения организма приводят к изменению фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств [6, 3, 5]. У лиц пожилого возраста и престарелых для большинства препаратов практически все фармакокинетические процессы протекают замедленно, в связи с чем наблюдается повышение количества свободных препаратов в кровеносном русле. По этим причинам пожилые больные обычно нуждаются в меньшем количестве лекарств для достижения необходимого терапевтического эффекта.
Возрастные изменения всасывания ЛС. Пожилым больным наиболее часто назначают лекарственные препараты внутрь. Всасывание в желудочно-кишечном тракте при старении отличается уменьшением всасывающей поверхности, ослаблением моторики, замедлением эвакуации, сниженной секреторной активностью, уменьшением кровотока в мезентериальных сосудах, приводящим к замедлению всасывания. Принято считать, что всасывание ЛС, назначаемых внутрь, с возрастом уменьшается. Снижение кислотообразования в пожилом и старческом возрасте на всасывание лекарственных средств непосредственно не влияет, так как процесс абсорбции происходит главным образом в тонкой кишке. В то же время выработка и активность большинства ферментов зависят от соляной кислоты. Изменение внутрижелудочной рН может нарушать растворимость и ионизацию лекарственных средств в желудке и рН-зависимую абсорбцию, что будет влиять на полноту всасывания. Ахлоргидрия может вызывать повышенную абсорбцию нестойких по отношению к кислоте ЛС (пенициллины). Снижение усвоения железа обусловлено не только уменьшением всасывания в желудочно-кишечном тракте, но и изменением депонирующих функций некоторых органов, в первую очередь печени.
Наибольшее значение имеют ослабление моторики кишечника и замедление эвакуаторной способности желудка у пожилых людей. Это приводит к замедлению всасывания лекарственных средств, при этом увеличивается и время развития терапевтического действия. Вместе с тем запоры у пожилых с гипомоторикой кишечника могут способствовать увеличению полноты всасывания лекарственных средств вследствие длительного пребывания препаратов в ЖКТ. В результате возможны усиление и пролонгирование терапевтического действия лекарственных средств, что в сочетании с замедлением их элиминации требует коррекции доз и режимов назначения.
При подкожном и внутримышечном введении лекарственных средств у пожилых также замедляется всасывание в кровь ЛС вследствие снижения сердечного выброса, замедления кровотока и изменения проницаемости стенок сосудов. Всасывание трансдермальных лекарственных форм (контактные кожные пластыри, трансдермальные терапевтические системы) нарушается вследствие физиологического старения кожи. Возрастные изменения кожи начинаются уже с 40 лет, а в возрасте 60 лет заметно истощаются все слои кожи вследствие атрофии и дегенеративных процессов. Уменьшается также количество сосудов и проницаемость сосудистых стенок; нарушения микроциркуляции проявляются в виде стаза, микротромбозов, запустевания капилляров.
Возрастные изменения объема распределения ЛС. С возрастом происходит изменение объема распределения многих лекарств (гипотетический объем жидкости, в котором лекарство может распределяться в концентрации, равной концентрации в плазме). У пожилых он равен в среднем 18,4 л, у молодых лиц — 29,1 л. У пожилых больных скорость и степень распределения лекарственных средств могут нарушаться как вследствие снижения клеточной массы и нарушения тканевой архитектоники, так и в результате уменьшения массы тела и изменения его состава, а также из-за циркуляторных расстройств. Возрастными изменениями, способствующими изменению объема распределения, являются замена метаболически активных тканей на жировую, уменьшение количества воды в организме, изменение тканевой проницаемости и др.
Уменьшение мышечной массы и количества воды приводит к уменьшению объема распределения гидрофильных лекарственных средств и увеличению их концентрации в плазме крови и тканях. Возрастает опасность передозировки и лекарственной интоксикации. Это относится к аминогликозидным антибиотикам, сердечным гликозидам, гидрофильным β-адреноблокаторам, Н2-блокаторам.
Увеличение количества жировой ткани в пожилом возрасте способствует увеличению объема распределения и уменьшению концентрации липофильных препаратов в тканях, что сопровождается замедлением начала и увеличением длительности действия. Это касается тетрациклинов, бензодиазепиновых транквилизаторов, фенотиазиновых нейролептиков, барбитуратов.
Важным аспектом распределения препарата является его связывание с белком, так как только несвязанный препарат может диффундировать в ткани или выводиться из организма. Старение организма сопровождается уменьшением содержания альбуминов в плазме крови в среднем на 10-15%. Гипоальбуминемия приводит к уменьшению связанной фракции препарата и увеличению концентрации свободной фракции, что повышает эффективность лекарственного средства, увеличивает возможность передозировки, появления токсических ипобочных реакций. Концентрация многих препаратов в плазме у больных пожилого возраста существенно возрастает, иногда достигая токсического уровня, особенно у препаратов с небольшой терапевтической широтой. Это имеет значение для лекарственных средств, преимущественно кислот,обладающих высокой степенью связывания с белками плазмы (более 80%): β-адреноблокаторов, сульфаниламидов, салицилатов, сердечных гликозидов (дигоксин, дигитоксин), бензодиазепиновых транквилизаторов, антикоагулянтов непрямого действия, противодиабетических средств, наркотических анальгетиков, противосудорожных препаратов. В то же время у пожилых наблюдается тенденция к увеличению концентрации α1-кислого гликопротеина, связывающего лекарственные средства, преимущественно основания, что, наоборот, может замедлять фармакологическое действие.
Помимо чисто фармакокинетических процессов, распределение лекарственных средств у пожилых изменяют также циркуляторные нарушения: снижение сердечного выброса на 1% в год, замедление кровотока и перераспределение регионального кровотока, изменение тканевой проницаемости. Компенсаторно возрастает симпатический тонус для улучшения кровоснабжения сердца, головного мозга. При этом страдает периферический, почечный и печеночный кровоток. Отсюда снижение печеночного кровотока ведет к уменьшению метаболического клиренса ЛС, скорость метаболизма которых определяется кровотоком.
Метаболизм лекарственных средств у пожилых. У лиц пожилого и старческого возраста биотрансформация лекарственных средств замедлена вследствие атрофии паренхимы печени и уменьшения количества активных гепатоцитов, снижения активности микросомальных ферментов и извращения метаболизма. Масса печени в возрасте старше 65 лет снижается на 25%, а печеночный кровоток — почти на 35-45% по сравнению с лицами молодого и среднего возраста. Эти существенные изменения приводят к увеличению биодоступности лекарственных средств и повышению концентрации в плазме. Вследствие снижения печеночного клиренса изменяется период полувыведения для препаратов как с быстрым, так и с медленным метаболизмом. Эти изменения имеют наибольшее практическое значение для психотропных препаратов, наркотических анальгетиков, β-адреноблокаторов, антикоагулянтов, антиаритмических препаратов, нестероидных противовоспалительных средств.
Более значительно нарушается I фаза печеночного метаболизма — несинтетические реакции (окисление, гидролиз), осуществляемые системой микросомальных ферментов цитохрома Р450 (для β-блокаторов, антагонистов кальция, теофиллина). Для II фазы печеночного метаболизма — синтетических реакций (конъюгации) — нарушения менее существенны, преимущественно изменяется активность глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы (для нестероидных противовоспалительных средств, бензодиазепинов).
Нарушения метаболизма могут сопровождаться образованием атипичных метаболитов лекарственных средств (например, парацетамола, спиронолактона), порой более токсичных. Кроме того, пожилые больные более чувствительны к повреждающему действию лекарственных средств (парацетамола и других нестероидных противовоспалительных средств) на печень.
Экскреция ЛС у пожилых. Для большинства лекарственных препаратов почечная экскреция является основным, а во многих случаях единственным путем элиминации. Функция почек снижается с возрастом даже при отсутствии явных заболеваний. У лиц пожилого возраста выведение лекарственных веществ почками замедлено в результате атрофии преимущественно кортикального слоя, уменьшения количества активных клубочков, гистологических изменений клубочков и базальной мембраны канальцев. Артериолонефросклероз приводит к уменьшению функции в среднем на 1% в год после 50-летнего возраста. Таким образом, пожилые больные имеют легкую почечную недостаточность. При этом уровень креатинина в сыворотке не повышается, так как его продукция снижается пропорционально уменьшению мышечной массы. Отмечено, что параллельно снижению скорости клубочковой фильтрации происходит частичная потеря канальцевой секреции и реабсорбции. К физиологическим изменениям добавляется снижение функции почек, вызываемое патологическимипроцессами, часто наблюдаемыми в пожилом возрасте (сердечная недостаточность с низким выбросом, хронический пиелонефрит, нефросклероз).
При лечении пожилых людей задача состоит в том, чтобы поддерживать терапевтически эффективный уровень путем снижения количества вводимого препарата настолько, чтобы оно соответствовало снижению элиминации данного лекарственного препарата.
Таким образом, у пожилых людей вследствие возрастных изменений всасывания, распределения, метаболизма и выведения, а также нарушения фармакокинетики при сопутствующих заболеваниях эффекты ЛС могут усиливаться.
Возрастные изменения фармакодинамики ЛС. Влияние лекарственных препаратов на организм имеет существенные особенности в старческом возрасте. При ухудшении условий доставки лекарств тканям число специфических рецепторов уменьшается, но их чувствительность к лекарственным воздействиям увеличивается и извращается. Этим объясняются разнонаправленность и трудности прогнозирования ответа старческого организма на лекарственные средства. Извращенным реакциям на препараты способствуют сниженная физическая активность, меньшее потребление пищи и воды, склонность к запорам, витаминная недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание возбудительных процессов нервной системы старых людей.
49) Полипрагмазия (от лат. «poly» - много и греч «pragma» - предмет, вещь) – одновременное назначение больному множества лекарств – является обычной практикой фармакотерапии многих заболеваний.
Полипрагмазия может привести к невозможности контроля эффекта лечения, увеличить риск побочных эффектов, снизить приверженность пациента к лечению и повысить стоимость терапии.
В амбулаторных и стационарных условиях больным чаще всего одновременно назначают от 2-3 до 6-10 лекарственных препаратов и более. Количество назначаемых препаратов зависит не только от тяжести состояния, сопутствующих заболеваний больного, но и от настороженности врача и самого пациента. Последний сам себе нередко назначает антибиотики, слабительные, жаропонижающие и анальгезирующие препараты и даже седативные, снотворные, психотропные средства, не представляя всех последствий таких злоупотреблений.
Полипрагмазия может быть вынужденной, когда пожилой больной с несколькими заболеваниями вынужден одновременно принимать несколько препаратов (отмечается постоянный рост числа пациентов старше 65 лет, которые требуют одновременного назначения нескольких препаратов), что приводит к увеличению процента неблагоприятных лекарственных взаимодействий. Проблема полипрагмазии может создаваться и из-за неверного выбора препарата, когда больной одновременно принимает несколько однонаправленных, взаимоисключающих или необязательных препаратов, например, несколько препаратов из класса НПВП. У пожилых людей возможна фармакомания - привычка принимать определённые препараты, которые могут быть неэффективны. Этому способствует положительный опыт приёма таких средств, их хорошая переносимость, а также информация из немедицинских источников.
К сожалению, на данный момент не существует адекватных мер слежения за этими процессами (полипрагмазия и фармакомания). Полипрагмазия встречается у 56% пациентов моложе 65 лет и у 73% старше 65 лет. Прием двух препаратов приводит к лекарственным взаимодействиям у 6% пациентов. Прием 5 препаратов увеличивает их частоту до 50%. При приеме 10 препаратов риск лекарственных взаимодействий достигает 100%. В одном из исследований было продемонстрировано, что среднее количество препаратов, принимаемых пациентами (как назначенных докторами, так и принимаемых самостоятельно), составляет 10,5, при этом в 96% случаев доктора не знали точно, что принимают их пациенты.
При легких и умеренных по тяжести состояниях желательно назначение одного препарата, эффективность которого можно усилить, повышая дозу препарата, помня о том, что для большинства препаратов существует дозозависимый эффект. При более тяжелых состояниях и при сопутствующих заболеваниях, когда в патологический процесс включено несколько механизмов и страдает несколько органов и систем, оправдано назначение нескольких препаратов, но при этом необходимо учитывать все аспекты взаимодействия (фармацевтические, фармакодинамические, фармакокинетические).
При одновременном или последовательном применении двух лекарственных средств и более возможно усиление или ослабление их терапевтического и побочного действия, изменение качества действия: например, резерпин резко снижает анальгетическое действие морфина, а клофелин – наоборот. Формально нейролептик резерпин должен бы усиливать действие анальгетиков. Но как симпатолитик, опустошающий депо норадреналина в норадренергических нейронах центральной нервной системы, он ослабляет обезболивающий эффект морфина, который связан с адренергической медиацией. Такой же неожиданный эффект можно получить, назначая при гипотензии, вызванной аминазином и фентоламином, адреналин: он вместо подъема артериального давления вызывает его дальнейшее снижение. Аминазин и фентоламин блокируют -адренорецепторы, активация которых вызывает сокращение гладких мышц сосудов и повышение артериального давления. Остаются действию адреналина лишь -адренорецепторы, возбуждение которых вызывает расслабление гладких мышц сосудов и падение артериального давления.
Также небезобидны в плане риска лекарственных взаимодействий и биологически активные добавки и даже травы. Возможна ситуация, когда пациент самостоятельно принимает травяные сборы, и этот факт «остается за кадром» в процессе подбора необходимой терапии, что не всегда безопасно. Например, трава зверобоя является мощным индуктором одного из семейства цитохромов, что приводит к снижению концентрации оральных контрацептивов, циклоспорина, симвастатина, и ряда других препаратов. Клинически это проявляется недостаточным терапевтическим эффектом данных препаратов.
Применение одновременно многих препаратов (полипрагмазия) создает условия для взаимодействия не только исходных веществ, но и их метаболитов, в процессе которого могут возникать высокоаллергенные комплексы и конъюгаты. Латышева Т.В. и соавт., проанализировали истории болезни 82 больных с диагнозом острых токсико-аллергических реакций на медикаменты, проявляющихся тяжелыми генерализованными буллезными дерматозами и эпидермальным некролизом. У 58 (70,7%) больных отмечена полипрагмазия - назначение более трех медикаментов одномоментно. Основным наиболее частым сочетанием являлось назначение нескольких групп нестероидных противовоспалительных препаратов и сульфаниламидов - 54,9%.