Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода
Особенности всасывания. Обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Кроме того, ЛС абсорбируются через кожу плода или через пищеварительный тракт из проглоченной амниотической жидкости. Количество всосавшегося ЛС будет зависеть от объёма поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности он равен 5-7 мл/ч). В связи с ранним появлением активности глюкуронил трансфераз в слизистой оболочке тонкого кишечника, конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых ЛС и удлинению их действия на плод.
Особенности распределения. Обычно в ранней стадии беременности распределение ЛС имеет тенденцию к большей равномерности, чем в более поздние стадии.
Гидрофильные ЛС имеют больший объём распределения, а липофильные накапливаются в основном в последнем триместре беременности.
ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, так как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в крови беременной и новорождённого. Кроме того, снижение белковосвязывающей способности плазмы крови беременной (конкурентные отношения с эндогенными субстратами - гормонами, свободными жирными кислотами) может оказать значительное влияние на распределение ЛС в системе беременная-плацента-плод. Это ведёт к увеличению содержания свободной фракции ЛС и повышает риск воздействия их на плод, усугубляемый особенностями его кровообращения. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену, 60- 80% крови из которой проходит в печень через воротную вену, а около 20-40% попадает через шунт (венозный проток) в нижнюю полую вену и достигает сердца и мозга, минуя печень. ГЭБ у плода развит не полностью, поэтому концентрация ЛС в цереброспинальной жидкости и в головном мозгу может достигать таких же значений, как и концентрация этого ЛС в плазме крови.
Особенности метаболизма. Метаболизм ЛС у плода медленнее, чем у взрослых. Активность ферментов, участвующих в микросомальном окислении ЛС, обнаруживают уже в конце I триместра, однако, они более активны в отношении эндогенных веществ. Органы биотрансформации ксенобиотиков у плода (в порядке убывания значимости) - надпочечники, печень, поджелудочная железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые ЛС окисляются до эпоксидов, обуславливающих в большинстве случаев тератогенное действие ЛС. Концентрация цитохрома Р-450 в надпочечниках выше, чем в печени. Разные изоферменты цитохрома Р-450 приобретают функциональную активность в различные сроки внутриутробного развития плода, что служит причиной неодинаковой окислительной способности в отношении различных ЛС, относимых иногда к одной группе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим превращениям раньше и быстрее кофеина. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода метилировать теофиллин, превращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные процессы у плода отстают в функциональной активности. Превалирование в пренатальный период сульфатной конъюгации может быть следствием гормональных влияний во время беременности. Биотрансформация ЛС путём связывания с глюкуроновой кислотой ограничена, её дефицит частично компенсирует сульфатирование.
Особенности выведения. Низкая степень функциональной зрелости почек в фетальном периоде приводит к их отличиям от функции почек взрослых людей в отношении экскреции большинства ЛС. Вследствие значительно сниженного кровотока у плода скорость фильтрации и активная канальцевая секреция невелики. ЛС, попадающие в амниотическую жидкость, могут попасть в ЖКТ плода и реабсорбироваться в кишечнике. Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и ЛС - плацента.
Особенности фармакодинамики лекарственных средств у плода Вопрос о чувствительности рецепторов организма плода к ЛС изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних стадиях развития плода появляются рецепторы, чувствительные к действию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяет скорость трансплацентарного перемещения ЛС, срок беременности, особенности метаболизма в организме матери, плода и в плаценте.
Созревание рецепторов в органах плода происходит на разных сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации 12- 24 нед функционируют β-адренорецепторы, а α-адренорецепторы ещё неактивны.