Лабораторные: определение концентрации препарата в крови; клинические анализы крови, мочи и т. п.; копрограмма; исследование биохимических, бактериологических и иммунологических показателей и т. д.
Параклинические (инструментальные): электрокардиография, эхокардиография, электроэнцефалография, рентгенография, фиброгастроскопия, спирометрия и т. д.
Клинические: учет динамики состояния больного и нежелательных реакций на препарат. В некоторых случаях очень значимой может оказаться ежедневная оценка лечения самим больным.
3. Этапы проведения фармакотерапии, примеры. Роль провизора
Этапа фармакотерапии.
• Постановка диагноза и определение тяжести состояния больного.
• Оценка функционального состояния органов и систем, участвующих в фармакокинетических и фармакодинамических процессах ЛС.
• Выбор вида фармакотерапии для данного пациента.
Выбор группы ЛС. Осуществляют по ведущему или основному заболеванию (синдрому), формулируют цели и задачи лечения конкретного больного, исходя из нозологии или синдромов, остроты течения и тяжести заболевания, знаний общих принципов лечения данной патологии, возможных осложнений, предшествующей лекарственной и нелекарственной терапии. Принимают во внимание прогноз заболевания, особенности проявления болезни у конкретного больного. Выбор ЛС в соответствии с индивидуальными особенностями фармакокинетики и фармакодинамики, соблюдая следующие принципы:
- необходимо знать ферменты биотрансформации и транспортеры, принимающие участие в фармакокинетических процессах ЛС;
- необходимо знать информацию о влиянии ЛС на ферменты биотрансформации и транспортёры (индукция/ингибирова- ние);
- если пациент принимал ЛС, являющиеся индукторами/инги- биторами ферментов биотрансформации и транспортёров, необходимо оценить их активность;
. Например, при гипертоническом кризе у больного с впервые случившимся повышением АД желательный эффект - нормализация АД в течение 30- 60 мин. При гипертоническом кризе у больного со стабильной артериальной гипертонией величина желаемого эффекта - снижение АД до цифр, к которым адаптирован больной, так как резкое снижение АД у такого пациента может привести к осложнениям (ишемический инсульт).
На 4-м этапе врач осуществляет выбор фармакологической группы или групп ЛС, обладающих необходимым набором (спектром) фармакодинамических эффектов. На 5-м этапе ЛС внутри группы выбирают с учётом данных о фармакокинетике и фармакодинамике. Также на 5-м этапе определяют дозы выбранного ЛС, кратность введения. Провизор принимает участие в решении вопросов рациональной фармакотерапии на следующих этапах:
Контроль качества поступающих лекарственных препаратов на потребительский рынок (контрольно – аналитические лаборатории и центры).
Консультация населения по применению препаратов безрецептурного отпуска.
Консультация врача по вновь поступающим в аптечную сеть препаратам (провизор – информатор).
Консультация врача в стационарах по возможному взаимодействию лекарственных препаратов при одновременном назначении (клинический провизор).
Консультация с врачом о возможности замены одного лекарственного средства другим.
4. Клиническая фармакология и доказательная медицина. Стандарты лечения.
Предложенная в начале 1990-х годов концепция доказательной медицины, или
медицины, основанной на доказательствах (evidence-based medicine),
подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование лучших
результат.
Концепция доказательной медицины предлагает методы корректной
экстраполяции данных рандомизированных клинических исследований для
решения практических вопросов, связанных с лечением конкретного больного.
При этом доказательная медицина - концепция или метод принятия решений,
она не претендует, чтобы ее выводы полностью определяли выбор Л С и другие
аспекты лечебной работы
Уровни (классы) доказательности
• Уровень I (А) - хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные
слепые, плацебоконтролируемые исследования. К этому же уровню
доказательности принято относить данные, полученные в результате
метаанализа нескольких рандомизированных контролируемых исследований.
• Уровень II (В) - небольшие рандомизированные и контролируемые
исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за
малого количества больных, включенных в исследование).
• Уровень III (С) - исследования «случай-контроль», или когортные исследования
(иногда их относят к уровню II).
• Уровень IV (D) - сведения, содержащиеся в отчетах экспертных групп или
консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III)
Для оценки эффективности нового лекарственного средства по результатам
клинических исследований могут быть использованы первичные, вторичные и
третичные «конечные точки». Эти основные показатели оценивают в
контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по
крайней мере в двух группах: основной (больные получают новый способ
лечения или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают
изучаемый препарат или принимают известный препарат сравнения).
• Первичные - основные показатели, связанные с возможностью увеличения
продолжительности жизни больного
• Вторичные показатели - отражают улучшение качества жизни вследствие
либо снижения заболеваемости, либо облегчения симптомов заболевания.
• Третичные - показатели, связанные с возможностью профилактики
заболевания
Метаанализ - это метод поиска, оценки и объединения результатов нескольких
контролируемых исследований. В результате метаанализа можно установить
положительные или нежелательные эффекты лечения, которые не могут быть
обнаружены в отдельных клинических исследованиях
5. Стандарты проведения клинических исследований: GCP (качественная клиническая практика). Перечислите фазы клинических исследований. Типы технологий контроля клинических исследований. Экспериментальный скрининг лекарственных препаратов на животных, его преимущества и недостатки.
Согласно международному руководству по качественной клинической практике (ICH/GCP), под клиническим исследованием понимают «изучение безопасности и/или эффективнос ти исследуемого препарата у человека, направленное на выявление или подтверждение клинических, желатель ных фармакодинамических свойств исследуемого препа рата, и/или проводимое с целью выявления его побоч ных эффектов и/или с целью изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения». Целью клинического исследования является получение достоверных данных об эффективности и безопасности препарата, не подвергая при этом пациентов — субъектов исследования необоснованному риску. Неверное планирование исследований, ошибки в анализе ре зультатов и откровенные фальсификации стали причиной ряда гуманитарных катастроф, связанных с выпуском токсичных препаратов: раствор сульфани ламида в этиленгликоле (1937), талидомид (1961), беноксапрофен (1982). Первой государственной организацией, регулирующей вопросы, связанные с клиническими исследованиями, стала американская Food and Drug Administration (FDA), которая в 1977 г. предложила концепцию каче ственной клинической практики (Good Clinical Practice — GCP). Важнейшим документом, определяющим права и обязанности участников клинических ис следований, является Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ас социации (1968). В дальнейшем в результате многочисленных доработок по явился итоговый документ — Руководство по качественной клинической практике (ICH, Guidelines for Good Clinical Practice — ICH GCP). Положения 1CH GCP согласуются с требованиями к проведению клинических исследова ний ЛС в Российской Федерации и отражены в Федеральном законе «О ле карственных средствах» (№ 86-ФЗ от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000). Другим официальным документом, регламентирующим проведение клиничес ких исследований в нашей стране, стал отраслевой стандарт «Правила прове дения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (стан дарт отрасли ОСТ 42-511-99, утвержден Минздравом России 29.12.98).
Согласно этим документам, под качественной клинической практикой по нимается «стандарт планирования, выполнения, мониторинга, аудита и до кументального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов, который служит для общества гарантией досто верности и точности полученных данных и представленных результатов, а также защищенности прав, здоровья и анонимности субъектов исследования».
Фаза I Целью клинических исследований первой фазы является определение переносимости, предварительная оценка безопасности, а также определение фармакокинетических и фармакодинамических параметров исследуемого препарата.
Фаза II Клинические исследования второй фазы проводятся на популяции пациентов, отобранной по жёстким критериям, численностью, примерно, от 100 до 1000 человек. Основная цель клинических исследований второй фазы - найти оптимальный уровень дозировки, а также подобрать схему приёма препарата для следующей, третьей фазы. Дозы препарата, которые получают пациенты на данном этапе, обычно ниже, чем самые высокие дозы, которые принимали участники первой фазы.
Фаза III Клинические исследования третьей фазы, обычно, относятся к рандомизированным контролируемым мультицентровым исследованиям с участием большой группы пациентов - от 1000 человек и больше. Клинические исследования третьей фазы разработаны для того, чтобы подтвердить предварительно оценённые, в ходе предыдущих исследований, безопасность и эффективность подверженного испытаниям препарата, а также сравнить его со стандартной терапией для конкретного онкологического заболевания. Также на данном этапе изучается эффективность лечебного действия исследуемого п
6. Этические аспекты клинической фармакологии.
Гарантии прав субъектов исследования и соблюдение этических норм - сложная
проблема клинических исследований. Они регламентированы перечисленными
выше документами. Гарантом соблюдения прав пациентов выступает Совет по
этике (независимый орган, созданный Министерством здравоохранения
Российской Федерации).
Совет по этике проводит экспертизу этических аспектов планируемого
исследования и дает заключение об этической обоснованности возможности
(или невозможности) проведения клинического исследования лекарственного
препарата. Основная задача совета по этике - защита прав и здоровья субъектов
исследования, а также гарантия их безопасности.
Субъект может участвовать в клинических исследованиях только при полном и
сознательном добровольном согласии. Каждый участник исследования должен
быть заранее информирован о целях, методах, ожидаемом риске и пользе,
обеспечении его необходимой медицинской помощью в случае обнаружения
НЛР в ходе испытания, страховании на случай причинения ущерба здоровью,
связанного с участием в данном исследовании. Исследователь должен получить
от субъекта подписанное и датированное информированное согласие на участие
в исследовании. Каждый участник должен знать, что его участие в исследовании добровольное, и что он может в любое время выйти из исследования. Принцип информированного согласия служит краеугольным камнем этичности клинических исследований. Важная сторона защиты прав субъектов исследования - соблюдение конфиденциальности.
7. Фармакокинетика. Фармакокинетическая кривая. Площадь под фармакокинетической кривой. Максимальная концентрация. Контроль концентрации ЛС в клинической практике.
Фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ.
Фармакокинетическая кривая
Кривая – зависимость концентрации ЛС в плазме крови от времени после введения ЛС.
Площадь под кривой “концентрация — время” (AUC - area under the curve)— площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = C0/Kel). Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами — объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают AUCt, например, площадь под кривой от 0 до 8 ч — AUC8.
Максимальная концентрация – характеризует эффективность и безопасность ЛС, ее значение не должно выходить за границы терапевтического диапазона.
Контроль концентрации ЛС в клинической практике.
В клинической практике к измерению концентрации ЛС прибегают только в некоторых случаях.
• Когда концентрация в плазме четко коррелирует с клиническим эффектом ЛС, но его эффективность трудно оценить клинически. Например, если препарат назначен для профилактики редких проявлений заболевания (эпилептический припадок или пароксизм аритмии). При этом более целесообразно однократно оценить уровень концентрации ЛС, чем ожидать клинического эффекта или неудачи лечения неопределенно
долгое время. Иногда оценка клинического эффекта может быть затруднена из-за неадекватного контакта с больным.
• Когда трудно отличить клиническое и нежелательное действие одного и того же препарата. Например, дигоксин, назначенный для профилактики аритмий, при превышении терапевтической концентрации сам способен вызвать у больного аритмию. В этом случае тактика дальнейшего лечения (отмена дигоксина или увеличение его дозы для достижения большего противоаритмиче-ского эффекта) полностью зависит от концентрации препарата в крови.
• При наличии у препарата потенциально опасных побочных эффектов (аминогликозиды, цитостатики).
• При отравлениях и передозировке ЛС (для оценки тяжести и выбора тактики лечения).
• При нарушениях, связанных с метаболизмом или элиминацией ЛС [печеночная или хроническая почечная недостаточность
(ХПН)].
Необходимость в исследовании концентрации ЛС отсутствует в следующих ситуациях:
• в тех случаях, когда ЛС представляется вполне безопасным и обладает большим терапевтическим диапазоном;
• если эффект ЛС легко поддается клинической оценке;
• если эффект ЛС мало зависит от концентрации и /или продолжается длительное время после того, как препарат полностью выводится из плазмы [гормональные препараты, некоторые средства, используемые для лечения рака, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и ацетилхолинэстеразы];
• если действие ЛС происходит путем образования активных метаболитов;
• у ЛС, для действия которых более важна их тканевая концентрация (некоторые антибактериальные препараты).
В настоящее время существует возможность оценить эффективность лечения исходя из концентрации ЛС в моче (антибактериальные препараты при мочевой инфекции), мокроте, а также определить концентрацию ЛС непосредственно в тканях и органах человека радионуклидными методами. Однако эти способы исследования фармакокинетики используют только в научных исследованиях и пока не вводят в клиническую практику.
Вопрос № 13
Абсорбция – это сложный процесс, в результате которого лекарственное вещество из места введения поступает в системный кровоток, а затем к тканевым рецепторам, вызывая те или иные фармакологические эффекты. Через биологические мембраны, которые представляют собой биологические «преграды» организма, лекарственное вещество проникает несколькими путями (механизмы): пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.
- Пассивная диффузия (липидная диффузия) – пассивное проникновение лекарства в кровяное русло и ткани путем его прохождения через мембраны либо путем растворения в мембране, при котором не происходит затрат энергии. Таким путем транспортируются липофильные вещества, при этом, чем выше липофильность вещества, тем легче оно проникает через клеточную мембрану.
- Фильтрация (водная диффузия) – пассивное перемещение молекул вещества через заполненные водой поры в мембране каждой клетки и между соседними клетками. Этот способ характерен для воды, некоторых ионов, мелких гидрофильных молекул (мочевина).
- Активный транспорт (облегченное всасывание предполагает, что всасывание происходит с помощью специальных носителей-переносчиков т.е. перенос некоторых веществ через клеточные мембраны с помощью имеющихся в них белковых переносчиков (белков-ферментов или транспортных белков). Так осуществляется перенос глюкозы, аминокислот, пиримидиновых азотистых оснований, витаминов групп В. Данный способ характеризуется активным потреблением энергии.
- Пиноцитоз — это абсорбция вещества, транспортируемого путем инвагинации клеточной стенки с последующим образованием везикулы вокруг вещества. Образованная везикула мигрирует сквозь толщу мембраны и освобождает содержимое в цитоплазму или во внеклеточное пространство. Путем пиноцитоза клетки могут захватывать белки, нуклеиновые кислоты, жирные кислоты и жирорастворимые витамины.
Факторы абсорбции при парентеральном введении.
- Интенсивность кровоснабжения места всасывания всасывания ЛС.
- Физико-химические свойства ЛС (липо-, гидрофильность; молекулярная масса; степень диссоциации (ионизации)
- Сочетанный прием нескольких ЛС
- Возраст, пол пациента.
Вопрос № 14.