Фармакотерапия у беременных. Антимикробные и противовоспалительные средства.

Широкое использование ЛС для лечения беременных стало объективной реальностью, определяемой как ухудшением здоровья женщин детородного возраста, так и увеличением возраста «первородящих». Выделяют следующие общиепринципы фармакотерапии беременных:

· 1) Ни одно ЛС не следует считать абсолютно безопасным для плода.

· 2) Избегать назначения ЛС в первые 6-8 недель беременности.

· 3) Первые 3-4 месяца лекарственного лечения следует избегать или проводить с крайней осторожностью.

· 4) При медикаментозном лечении следует использовать препараты:

a) меньше проникающие через плаценту

b) меньше кумулирующие

c) не обладающие эмбрио-, терато-, фетотокисечким действием.

5) Потенциальная польза должна превышать возможный вред, который ЛС может нанести женщине или плоду

Риск патологических изменений зависит от:

· 1. Природы, свойств, дозировки ЛС

· 2. Возраста женщины

· 3. Сроков беременности

В течение беременности выделяют три критических периода, когда эмбрион и плод наиболее уязвимы для воздействия лекарственных средств:

I критический период (2-я неделя беременности, когда повышается обмен веществ эмбриона) – велика опасность как тератогенных эффектов лекарственных средств, так и гибели эмбриона с последующим выкидышем; II критический период (3-8я недели беременности – период органогенеза) – токсическое и тератогенное действие лекарственных средств с возможным развитием пороков, а также гибели плода; III критический период (18-22я недели) – наиболее значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, периферической нервной системы, гемопоэза, функций эндокринных желез; велика опасность развития пороков половых органов у плодов женского пола под влиянием андрогенов. Высокую частоту развития побочных эффектов фармакотерапии как у матери, так и у плода можно связать с особенностями фармакокинетики лекарственных средств у беременных в последнем триместре

• Гипоальбуминемия, наблюдаемая у беременных, приводит к повышению свободной активной фракции препаратов в крови.

• Почечный кровоток во время беременности увеличивается почти в 2 раза, скорость клубочковой фильтрации – на 70 %, поэтому период полувыведения препаратов, выделяющихся преимущественно с мочой, при беременности уменьшается.

• Метаболизм лекарственных препаратов изменяется в зависимости от сроков беременности и изменений уровня стероидных гормонов, влияющих на активность ферментов печени.

• Ослабление перистальтики желудка и уменьшение объема желудочной секреции приводят к замедлению всасывания лекарственных средств при приеме внутрь и уменьшению их пиковых концентраций в крови.

• Во время беременности наблюдаются выраженные изменения со стороны сердечнососудистой системы – сосудистого сопротивления, объема циркулирующей плазмы и сердечного выброса. Под влиянием прогестерона расширяются артериолы.

Применение антимикробных препаратов (АМП), у беременных связано с потенциальным риском неблагоприятного воздействия на плод или новорожденного. Физиологические изменения при беременности могут приводить к изменению фармакокинетики АМП за счет изменения почечного кровотока, клубочковой фильтрации, изменения объема циркулирующей крови, концентрации альбумина, что часто ведет к субоптимальному дозированию АМП.

АМП могут вызвать 3 варианта воздействия на плод: эмбриотоксическое тератогенное фетотоксическое.

АМП обладают относительно высокой безопасностью по отношению к плоду, что обусловлено особенностями действия АМП: их активность направлена прежде всего на бактериальные клетки, а не на клетки макроорганизма; кроме того, АМП назначаются, как правило, более короткими курсами, чем другие группы ЛС, а фактор длительности экспозиции играет решающую роль в развитии тератогенных эффектов.

Для фармакокинетических измерений используют следующие основные показатели: 1. Период полуэлиминации (полужизни) (Т 1/2, ч/мин) — время понижения концентрации препарата в плазме крови на 50 %, что соответствует времени элиминации из организма половины введенной дозы. 2. Объем распределения в организме (V, мл/л) — степень захвата препарата тканями из плазмы (сыворотки) крови. 3. Общий клиренс (CL, мл/мин, л/г) — скорость очищения организма от лекарства. 4. Почечный клиренс (CL поч., мл/мин, л/г) — скорость очищения организма от лекарства путем экскреции почками.

Различают две группы антибактериальных препаратов: 1 -я группа — препараты, уровень которых в крови беременных женщин заметно снижается (на 10– 15 %); в эту группу входит большинство антибиотиков, применяемых в лечебной практике (ампициллин, метициллин, цефалексин, цефалотин, гентамицин, канамицин, тобро- и сизомицин, эритромицин, а также нитрофураны); 2 -я группа — препараты, уровень которых в крови беременных женщин не изменяется; к ним относятся цефалоридин, клиндамицин, левомицетин, метронидазол, триметаприм.

Карбапенемы Есть данные о тератогенном действии у животных. Исследований у человека не проведено

Часто врачи используют НПВС в качестве жаропонижающего средства. В этом случае препаратом выбора является парацетамол. Лекарственное средство можно назначать в обычных дозах на любых сроках беременности в обычных дозах. В первом и втором триместрах беременности в качестве противовоспалительных средств используют диклофенак и ибупрофен. Начиная с тридцатой недели гестации, воздерживаются от их применения из-за риска преждевременного закрытия артериального протока у плода, возникновения маловодия и нарушения функции почек у новорожденного. При наличии показаний проводят терапию низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (80-300 мг в сутки). При использовании НПВС этой группы не повышается риск возникновения пороков развития плода. Иногда диагностируются лёгкие дефекты сердечно-сосудистой системы (межпредсердной и межжелудочковой перегородок). НПВС продлевают беременность. Простагландины групп Е и F регулируют сократимость матки, и за несколько часов до родов их продукция резко усиливается. Этот феномен связывают СС стимуляцией синтеза ЦОГ-2. Эти вещества играют решающую роль в начале и развитии родовой деятельности. По этой причине индометацин назначают при угрозе преждевременных родов. При использовании этих лекарственных средств на поздних сроках беременности могут возникать достаточно серьёзные пороки развития плода. При применении НПВС в III триместре (после 28-30-й недели) происходит преждевременное закрытие артериального протока у плода, что может привести к лёгочной гипертензии плода или новорожденного и его гибели. В настоящее время индометацин используют в неонатологии. Препарат применяют для закрытия функционирующего артериального протока у недоношенных новорожденных. Наибольший терапевтический эффект развивается у детей между двадцать восьмой и тридцать четвёртой неделей. Побочные эффекты НПВС у беременных Как показывают научные исследования, риск преждевременного закрытия артериального протока у плода, если женщины принимали НПВС, увеличивается в 15 раз. По этой причине врачи Юсуповской больницы предпочитают не назначать нестероидные противовоспалительные средства после 28-30 недели беременности. Если же существует необходимость в их применении, 1 или раза в неделю проводят ультразвуковое исследование для выявления возможных осложнений – изменения гемодинамики в артериальном протоке, возникновение маловодия. Помимо риска преждевременного закрытия артериального протока, НПВС токсически воздействуют на почки, ослабляя компенсаторное простагландин-опосредованное расширение почечных сосудов в случаях ухудшения кровоснабжения. При их длительном приёме может развиваться почечная недостаточность у новорожденных детей. С применением НПВС незадолго до родов связывают возникновение самопроизвольного прободения подвздошной кишки и некротизирующего энтероколита у новорожденных. Список НПВС для беременных Парацетамол – нестероидное противовоспалительное средство, которое лишено противовоспалительной активности. Препарат не оказывает тератогенного (вызывающего аномалии развития) воздействия на плод. Он снижает риск дефекта нервной трубки, отсутствия или недоразвития ушной раковины, расщелин губ и врождённого дефекта передней брюшной стенки, при котором через расщелину из брюшной полости выпадают петли кишечника и другие органы. Возможна связь между приемом парацетамола во время беременности и крипторхизмом (неопущением яичек) у родившихся мальчиков..

Ацетилсалициловая кислота блокирует андрогенный ответ на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Поскольку стимулированная ХГЧ продукция мужских половых гормонов играет ключевую роль для нормального опускания яичек, ингибиторы ЦОГ, принимаемые в уязвимый период во время беременности, могут оказать негативное влияние на этот процесс. Ингибиторы ЦОГ (кроме парацетамола) могут вызывать кровоизлияния у новорожденных, подавление родов и преждевременное закрытие артериального протока. Если женщина принимает ибупрофен в близком к моменту зачатия периоде, может повыситься риск прерывание беременности. Это связано с ролью простагландинов в имплантации эмбриона, а второй — их роль в поддержании кровоснабжения плаценты. Отсутствуют данные об аномалиях развития плода после приёма ибупрофена. После приёма НПВС напроксен во время беременности иногда развиваются расщелины верхней губы и нёба. Напроксен может снижать почечный кровоток плода и, как следствие, вызывать неправильное развитие почек. У детей, чьи матери принимали напроксен непосредственно перед родами, может возникнуть персистирующая легочная гипертензия (повышение давления в системе легочных вен) и преждевременное закрытие артериального протока. Кетопрофен помимо риска преждевременного закрытия артериального протока также может обладать нефротоксичностью. После лечения беременных женщин кетопрофеном во второй половине беременности иногда развивается маловодие и почечная недостаточность у новорожденных. При приёме нестероидного противовоспалительного средства диклофенак в течение первых 10-12 недель беременности риск возникновения пороков развития не повышается. Если женщина принимает диклофенак на последних неделях беременности, у малыша может преждевременно закрыться артериальный проток. В некоторых случаях приёма препарата на 35-37 неделе у плода нечасто развивается расширение правого предсердия с обратным током крови через трёхстворчатый клапан, недостаточность клапана легочной артерии и полное закрытие артериального протока. Индометацин во второй половине беременности проникает через плаценту и достигает в крови плода концентраций, аналогичной таковой в крови беременной женщины. Лечение матери индометацином на поздних сроках беременности может вызвать преждевременное закрытие артериального протока и хроническое повышение легочного давления. Сужение артериального протока плода, повышение сопротивления легочных артерий и обратный ток крови через трёхстворчатый клапан выявляют при эхокардиографии плода у женщин, которые получали леченных индометацином в III триместре беременности. Лечение беременной индометацином для предупреждения преждевременных родов связано с повышенным риском развития поражения белого вещества головного мозга у детей, являющегося причиной детского церебрального паралича. Выработка мочи почками плода и амниотической жидкости уменьшается у женщин, лечившихся индометацином во втором или третьем триместре беременности. В результате может возникнуть маловодие. Эффект обратим после прекращения терапии НПВС. Анальгин вызывает пороки развития плода. При приёме препарата в первом триместре беременности могут возникнуть врождённые сердечно-сосудистые аномалии и дефекты диафрагмы. Иногда у детей, чьи матери принимали во время беременности анальгин, развиваются злокачественные новообразования (опухоль Вильмса). Существует риск развития агранулоцитоза и лейкемии у ребёнка или маловодия у беременной при приёме анальгина в период гестации. Кеторолак не повышает риск возникновения врождённых аномалий. После применения кеторолака для обезболивания после кесарева сечения может возникнуть атония матки и послеродовое кровотечение. Подавление агрегации тромбоцитов иногда наблюдается в пуповинной крови после назначения матери кеторолака во время родов. При приёме ацетилсалициловой кислоты в первом триместре беременности возрастает риск образования дефекта передней брюшной стенки плода. Аспирин оказывает негативное влияние на вес при рождении. При применении беременной женщиной ацетилсалициловой кислоты во втором триместре у мальчиков яички могут не опуститься в мошонку. Женщины, принимающие аспирин, перенашивают беременность. Применение ацетилсалициловой кислоты в низких суточных дозах (от 60 до 150 мг) женщинами с высоким риском преэклампсии значимо снижает частоту артериальной гипертензии, связанной с беременностью. Низкие дозы препарата не влияют на свёртывающую систему крови. Назначение низких доз аспирина во II и III триместре не повреждает маточно плацентарную и фетоплацентарную гемодинамику. Аспирин является обезболивающим и жаропонижающим средством второго выбора во время беременности и показан лишь в случаях, когда другие лекарственные препараты не дают эффекта. В III триместре беременности ацетилсалициловую кислоту не рекомендуется принимать регулярно. Дозы препарата должны быть ниже, чем обычно используемые для получения противовоспалительного эффекта. Для длительного противовоспалительного лечения беременным врачи Юсуповской больницы предпочитают использовать ибупрофен. Ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб) обладают существенно лучшей переносимостью, поскольку они избирательно ингибируют ЦОГ-2, играющую большую роль в процессах воспаления, на фоне меньшего риска возникновения желудочно-кишечных расстройств и повреждений почек. В период беременности ингибиторы ЦОГ-2 не имеют существенных преимуществ перед классическими НПВС. Данные о применении ингибиторов ЦОГ-2 в период беременности немногочисленны. Эти препараты врачи назначают беременным только в том случае, если их применение принесёт больше пользы беременной женщине, чем вреда плоду.