Фармакологическое лечение бессонницы состоит в применении гипнотических средств, которые индуцируют сон, преимущественно через воздействие на основную тормозную ГАМК-систему ЦНС. Дополнительно используют препараты, обладающие седативным эффектом. В последнее время стали применяться вещества, воздействующие на мелатониновые рецепторы. Их применение представляется перспективным направлением в фармакологическом лечении бессонницы.
Селективные агонисты гипнотических ГАМКА-рецепторов. Золпидем – производное имидазопиридина, был синтезирован в 1980 г., применяется с 1990 г.
Это был первый селективный агонист подтипа a1 ГАМК-рецепторов. Он быстро всасывается (приблизительно в течение часа) и обладает коротким периодом полувыведения (2,5 часа). Его биодоступность находится в диапазоне 65-70%. Пик концентрации в плазме достигается через 1,5 часа после приема. Терапевтический диапазон доз – от 5 до 10 мг. Препарат метаболизируется в печени и выводится почками.
У пациентов пожилого возраста и в случае почечной недостаточности рекомендуемая доза составляет 5 мг. Несмотря на то что индукторы сна для лечения хронической бессонницы рекомендуют применять на протяжении месяца, клинические испытание показали, что золпидем остается эффективным и безопасным при более длительном приеме (для дозы 10 мг – 35 дней). Золпидем уменьшает циклические колебания паттерна типа А1 и А2, даже при непостоянном приеме.
Золпидем медленного высвобождения (золпидем MR) – новая форма препарата, которую применяют у пациентов с трудностями в поддержании непрерывного сна. Эта форма препарата состоит из вещества с быстрым и отстроченным высвобождением, что способствует поддержанию постоянной плазменной концентрации от 3 до 6 часов после приема. Золпидем также можно применять непостоянно, на протяжении длительного периода, без эффекта рикошета.
Зопиклон – производное циклопирролона, отличается от золпидема более длительным периодом полувыведения (5,3 часа) и своим сродством с рецепторами a1 и a2. Рекомендованная доза – от 3,7 до 7,5 мг. Наиболее частые побочные эффекты проявляются постсомническими нарушениями, которые могут быть обусловлены длительным периодом полувыведения препарата.
Залеплон – производное пиразолопиримидина, тропное к a1-рецепторам. Рекомендованная доза составляет 10 мг, период полувыведения – приблизительно один час. В связи с этим залеплон назначается для индукции сна, так как оказывает небольшой эффект на его поддержание. При его приеме возможен синдром отмены, что ограничивает его использование.
Эсзопиклон – производное циклопирролона, является изомером зопиклона. Он быстро абсорбируется и имеет относительно долгий период полувыведения. Доза подбирается индивидуально, в диапазоне от 1 до 3 мг, перед сном.
Индиплон – пиразолопиримидин со сходной с зопилпидемом, зопиклоном и залеплоном селективностью к a1-рецепторам. Существуют две формы индиплона: с быстрым высвобождением (индиплон IR), которую рекомендуют при проблемах с засыпанием, и контролируемым высвобождением (индиплон MR), которую назначают пациентам с трудностями поддержания непрерывного сна, эффект сохраняется от 6 до 8 часов. Диапазон рекомендуемых доз – 15-30 мг, принимается непосредственно перед сном.
Антидепрессанты. Антидепрессивные препараты, обладающие седативным действием (доксепин, тразодон, миртазапин), являются альтернативными средствами в лечении нарушений сна. Однако до сих пор не проводились двойные слепые рандомизированные исследования, в которых бы подтвердились эффективность и безопасность этой группы препаратов. Некоторые трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, улучшают качество и продолжительность сна, однако могут вызывать сонливость на следующий день.
Так, тразодон (рекомендовано), скорее всего, является одним из наиболее часто назначаемых препаратов для лечения бессонницы. Он относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и обладает антагонистической активностью к адренергическим a1-рецепторам, а также серотониновым рецепторам 5-HT1A и 5-НT2. Тразодон незначительно угнетает фазу быстрого сна и улучшает длительность сна. Рекомендованная доза составляет 50 мг/сут.
Доксепин (рекомендовано) – трициклический антидепрессант, обладающий сродством к гистаминовым рецепторам Н1/Н2. Отмечена его эффективность при лечении бессонницы в малых дозировках (1-6 мг на ночь). Доксепин не вызывает выраженных резидуальных антихолинергических эффектов.
Миртазапин (возможный вариант) – атипичный антидепрессивный препарат. Механизм его действия состоит в повышении адренергической активности посредством взаимодействия с адренергическими рецепторами a2А и неспецифической блокаде обратного захвата серотонина. Миртазапин обладает способностью блокировать постсинаптические серотониновые рецепторы 5-TH2C, 5-TH2A и 5-TH3 и таким образом проявляет седативный и анксиолитический эффект. Его выраженное антигистаминное действие в виде блокады Н1-рецепторов объясняет его выраженный снотворный эффект, который среди всех доступных на сегодняшний день антидепрессантов наиболее сильный. Рекомендуемые дозы – от 7 до 30 мг.
Седативный эффект амитриптилина (возможный вариант) обусловлен антихолинергической, антигистаминной и анти-a1-активностью, а также антагонизмом с 5HT2A- и 5HT2C-рецепторами, он опережает антидепрессивный и снижается после нескольких недель лечения. Рекомендованные терапевтические дозы – от 12,5 до 50 мг.
Миансерин (возможный вариант) – атипичный антидепрессант, снотворный эффект которого обусловлен антихолинергическим и антигистаминным действием. До сих пор не проводилось длительных исследований, подтверждающих эффективность и безопасность миансерина в лечении бессонницы.
Препараты валерианы. Валериана может применяться в лечении бессонницы, также может использоваться как вспомогательное средство во время перерывов при хроническим приеме бензодиазепинов. В некоторых исследованиях сообщается, что механизм ее действия осуществляется через ГАМК-ергическую систему. Действие валерианы может быть связано и с другими медиаторными системами, например рецепторами МТ1 и МТ2 (мелатонина), и некоторыми подвидами 5-НТ-рецепторов.
Бензодиазепины. Эти препараты неспецифически взаимодействуют с a1- и a2-подтипами постсинаптических рецепторов ГАМКА и со всеми подвидами рецепторов g-типа. Бензодиазепины повышают сродство постсинаптических ГАМКА-рецепторов к эндогенной ГАМК, таким образом повышая глубину и продолжительность ингибирующих эффектов посредством увеличения количества хлоридных каналов. Тропность к a1-рецепторам обусловливает снотворное действие и когнитивные эффекты этих средств, тогда как взаимодействие с a2-рецепторами выражается в анксиолитическом, противосудорожном и миорелаксирующем действии. После отмены бензодиазепинов бессонница может возобновиться либо проявится эффект рикошета с усугублением симптоматики по сравнению с той, что была до лечения. Появление тревоги и углубление нарушений сна зависят от личности пациента. Поэтому следует постепенно снижать дозу бензодиазепинов, сочетая этот процесс с психологической поддержкой. Развитие абстинентного синдрома при отмене данных средств зависит от различных факторов.
Злоупотребление препаратами чаще развивается при длительном приеме. Толерантность отражается в прогрессивном увеличении дозы бензодиазепинов и зависит от определенных факторов. Однако у некоторых пациентов не развивается толерантность на фоне длительного приема этих препаратов. Существуют исследования, продемонстрировавшие наличие корреляции между длительным приемом бензодиазепинов и повышением риска смерти. Увеличение случаев обструктивных нарушений во время сна, седация, менее внимательное отношение к себе, падения, спутанность, амнезия и другие, связанные с приемом препарата, эффекты могут объяснить повышение смертности. Бензодиазепины не рекомендованы к применению у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и страдающих алкогольной зависимостью. Особенно внимательно следует применять эти препараты у лиц пожилого возраста, пациентов с почечной, печеночной и легочной недостаточностью, а также с психической патологией. Бензодиазепины усугубляют обструктивные нарушения во время сна, противопоказаны во время беременности, а также пациентам, деятельность которых требует внезапных ночных пробуждений и принятия быстрых решений. Из бензодиазепинов можно применять клоназепам, мидазолам и эстазолам. Остальные препараты не рекомендуются.
Агонисты мелатониновых рецепторов. Рамелтеон – новое снотворное средство, которое применяют при лечении хронической инсомнии. Это – высокоселективный агонист МТ1- и МТ2-рецепторов. Рекомендованная доза составляет 8 мг, препарат быстро абсорбируется (0,75-0,94 часа), период полувыведения – 1,3 часа.
В связи с коротким периодом полувыведения рамелтеон назначают при инициальной бессоннице. Он не эффективен как средство поддержания сна. Рамелтеон безопасен в отношении влияния на когнитивные процессы на следующий день после приема и вызывает рикошетную бессонницу после окончания длительного использования. Препарат также не вызывает развития зависимости.
Агомелатин – антидепрессант, который является агонистом рецепторов МТ1 и МТ2 и антагонистом серотониновых 5-НТ2С-рецепторов. В связи с мелатониновой активностью агомелатин может быть потенциальным регулятором циркадных ритмов у пациентов с депрессией, внося таким образом свой вклад в лечение депрессивной симптоматики. Препарат в дозировках 25-50 мг эффективно улучшает качество сна, уменьшает период засыпания и увеличивает фазу медленного сна.
Другие фармакологические средства и новые перспективы. Возможно также применение антигистаминных препаратов. В лечении бессонницы не желательно применять антипсихотики. Новые ГАМК-ергические препараты, такие как тиагабин и габоксадол, до сих пор не зарегистрированы в некоторых странах и не были одобрены для лечения инсомний. Эти вещества ингибируют обратный захват ГАМК и являются новыми перспективными средствами терапии инсомний.
Снотворные средства вызывают сон, близкий к физиологическому, ускоряют его наступление, нормализуют глубину и длительность. Они относятся к препаратам, угнетающим центральную нервную систему, по характеру близки к наркозным средствам, но менее активны, вводят их в основном внутрь, и эффект развивается медленно. В малых дозах снотворные действуют успокаивающе, в средних дают снотворный эффект, а в больших - наркозный и могут вызвать паралич дыхательного центра. Снотворное средство должно быть безопасным для больных, не снижать память, не угнетать дыхания, не вызывать привыкания, физической и психической зависимости.
По химическому строению снотворные делят на производные барбитуровой кислоты (барбитураты), бензодиазепина и препараты разного химического строения. Долгое время основными средствами этой группы были барбитураты (снотворные с наркотическим действием).
Барбитураты плохо растворимы в воде, хорошо растворяются их натриевые соли. Механизм угнетающего действия на центральную нервную систему связан с их влиянием на барбитуратные рецепторы, входящие в комплекс ГАМК-рецептора (барбитурат - бензодиазепин - ГАМК-рецепторный комплекс). Стимуляция барбитуратных рецепторов повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к действию синаптической g-аминомасляной кислоты, являющейся основным тормозным нейромедиатором, что приводит к угнетению синаптической передачи в различных отделах центральной нервной системы. Основным недостатком барбитуратов является подавление быстрой фазы сна и, следовательно, нарушение его нормальной структуры. Барбитураты делятся на группы в зависимости от скорости наступления эффекта и его продолжительности. Препараты длительного действия - барбитал, фенобарбитал, средней продолжительности - этаминал-натрия и короткого действия циклобарбитал; последний самостоятельно не применяется, но является составной частью комбинированного препарата реладорм (выпускается в Польше).
Барбитал и фенобарбитал -медленно всасываются из желудочно-кишечного тракта, эффект развивается через 40-60 мин и сохраняется 7-8 ч. При пробуждении часто остается сонливость, вялость, атаксия, общая слабость, понижение работоспособности - явления последействия. Оба препарата могут кумулировать.
Фенобарбитал в комбинации со спазмолитиками и сосудорасширяющими средствами применяется при гипертонической болезни, вегетативных неврозах, так как угнетает отделы гипоталамуса, регулирующие вегетативные функции; широко используется как противоэпилептическое и противосудорожное средство. Барбитураты (особенно фенобарбитал) увеличивают содержание цитохрома Р450 и являются индукторами других микросомальных ферментов, участвующих в биотрансформации лекарств, в том числе и самих барбитуратов. В результате активность препаратов, применяемых с фенобарбиталом, снижается. Фенобарбитал применяется для лечения желтухи у новорожденных, так как стимулирует антитоксическую функцию печени; он обеспечивает метаболизм и выведение билирубина.
Этаминал-натрий всасывается быстрее фенобарбитала, через 25-30 мин наступает сон и продолжается 5-6 ч, кумулирует в меньшей степени, реже встречаются побочные эффекты.
При лечении барбитуратами часто наблюдается сонливость, слабость, головная боль, атаксия, снижение внимания и памяти, а у лиц пожилого возраста и детей, кроме того, раздражительность, плохое настроение. Под влиянием барбитуратов угнетаются полисинаптические и моносинаптические рефлексы спинного мозга.
При длительном применении развивается привыкание, физическая и психическая зависимость.
Барбитураты проходят через плацентарный барьер и накапливаются в тканях плода (следует соблюдать осторожность при назначении беременным!). Препараты среднего и длительного действия нежелательно работающим пациентам, профессия которых требует концентрации внимания (водители, строители, монтажники и др.).
Барбитураты занимают одно из первых мест среди средств, вызывающих медикаментозные отравления. Острое отравление характеризуется угнетением центральной нервной системы: сонливость, снижение температуры тела, рефлексов, угнетение дыхания и сердечно-сосудистой системы, падение артериального давления, расслабление сфинктеров (в результате непроизвольное мочеиспускание, дефекация), могут возникнуть гипоксия, ацидоз, сужение, а при выраженной гипоксии - расширение зрачков.
Тактика лечения зависит от тяжести состояния. Необходимо провести отсасывание содержимого желудка (если прошло не более 3 ч с момента приема препарата), промыть желудок взвесью активированного угля, назначить слабительные средства (натрия сульфат, но не магния сульфат), ввести антибиотики (учитывая возможность развития пневмонии), форсировать диурез (маннит, фуросемид); при угнетении дыхания необходимы вспомогательное или искусственное дыхание, оксигенотерапия; при падении давления вводят кровь или кровезаменители и адреномиметики (норадреналин); при ацидозе проводят ощелачивание (способствует снижению в плазме неионизированного барбитурата и уменьшает его количество в мозге и спинномозговой жидкости); ощелачивание мочи приводит к торможению канальцевой реабсорбции барбитуратов, что повышает их выделение. В тяжелых случаях применяют гемодиализ, гемосорбцию. Введение аналептиков возможно при легких формах отравления, при тяжелом отравлении они только ухудшают состояние больного.
Снотворные средства, производные бензодиазепина. Обладая успокаивающим и анксиолитическим действием (снятие страха, тревоги и напряжения) многие бензодиазепины дают хороший снотворный эффект. Эти препараты имеют преимущество перед другими снотворными средствами, так как хорошо переносятся больными, меньше изменяют естественный сон, малотоксичны, обладают большей широтой терапевтического действия, при передозировке более безопасны (слабее выражена интоксикация и угнетение дыхания). Противотревожные (анксиолитические) свойства делают возможным применение бензодиазепинов при расстройствах сна, связанных с невротическим состоянием, при нарушении стадии засыпания, при жалобах больного на невозможность расслабиться и заснуть. В качестве снотворных используют нитразепам (радедорм, эуноктин), диазепам (сибазон, седуксен), оксазепам (нозепам, тазепам), феназепам, мидазолам (дормикум). Механизм действия препаратов сводится к возбуждению бензодиазепиновых рецепторов, которые связаны с рецепторами ГАМК: активация последних приводит к длительному открытию хлорных каналов в мембранах нейронов и повышению уровня ионов хлора в цитоплазме, что способствует торможению синаптической передачи. Снотворный эффект обусловлен влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы лимбической системы и в меньшей степени - ретикулярной формации.
Большинство транквилизаторов бензодиазепинового ряда хорошо всасывается и проникает в центральную нервную систему. Скорость и полнота всасывания, способность проходить гематоэнцефалический барьер зависит от растворимости в жирах: например, сибазон высоко липофилен, что и обусловливает быстрый эффект, нозепам - низкая растворимость в жирах - медленно всасывается. Большое значение имеет появление в процессе биотрансформации активных метаболитов, обеспечивающих более продолжительный эффект и кумуляцию при длительном применении. Так. сибазон, образуя активный метаболит, действует более длительно, чем мидазолам (метаболиты неактивны).
Нитразепам в основном применяется как снотворное средство. Как и все бензодиазепины, обладает успокаивающим, анксиолитическим. противосудорожным и выраженным центральным миорелаксантным действием. Препарат пролонгирует действие средств, угнетающих центральную нервную систему (наркозных, снотворных, наркотических анальгетиков). Сон наступает через 25-45 мин и длится 6-8 ч. По сравнению с барбитуратами в меньшей степени укорачивает фазу "быстрого" сна.
Мидазолам (дормикум) широко применяется при всех видах расстройства сна, быстро всасывается из кишечника, не кумулирует, хорошо переносится больными.
После приема транквилизаторов может возникнуть сонливость, мышечная слабость, вялость, снижение внимания и кратковременной памяти. При бесконтрольном применении развивается привыкание и лекарственная зависимость. Поэтому длительно использовать бензодиазепины при бессоннице не рекомендуется.
Близки к бензодиазепинам по свойствам и механизму действия производные циклопирролонов - зопиклон (имован) и золпидем (ивадал). Они избирательно связываются с хлорионным рецепторным комплексом ГАМК, что приводит к усилению потока хлорных ионов, способствующих гиперполяризации мембран нейрона и торможению синаптической передачи. Препараты взаимодействуют только с центральными рецепторами (в отличие от бензодиазепинов), действуют быстро, не дают явлений последействия, оказывают наименьшее влияние на структуру сна и память, высокоэффективны для лечения бессонницы у пожилых пациентов.
Как снотворные средства применяют также хлоралгидрат, бромизовал, метаквалон и др.
Хлоралгидрат -снотворное, обладающее успокаивающими и анальгетическими свойствами. Как снотворное в настоящее время не используется, хотя препарат не изменяет структуру физиологического сна. Иногда назначается (в клизме с обволакивающими средствами, так как раздражает ткани) для снятия судорожного статуса. Противопоказан при заболеваниях печени, почек, сердца. Местное анестезирующее действие хлоралгидрата используется в стоматологии. Препарат вызывает раздражение тканей, их гиперемию с последующим понижением болевой чувствительности.
Бромизовал хорошо переносится, малотоксичен, обладает успокаивающим и умеренным снотворным эффектом. Входит в состав комбинированных противосудорожных препаратов (глюферал, смесь Серейского и др.).
Метаквалон -оказывает снотворное, успокаивающее, умеренное противосудорожное, противокашлевое и местноанестезирующее действие. По снотворному эффекту близок к барбитуратам, сон наступает быстро и продолжается 7 ч. Хорошо переносится, при частом применении может развиться привыкание.
Некоторые антигистаминные средства - дифенгидрамин (димедрол), прометазин (дипразин) обладают снотворной активностью и могут иногда применяться при бессоннице.
104.Симптомокомплексы и фармакотерапия гриппа. Клиническая фармакология противовирусных ЛС.
Грипп – острая вирусная инфекционная болезнь с воздушно-капельным путем передачи возбудителя, характеризующаяся острым началом, лихорадкой (с температурой 38°C и выше), общей интоксикацией и поражением дыхательных путей.
Противовирусная терапия. В настоящее время этиотропная противовирусная терапия может проводиться только при гриппозной (блокаторы М2-каналов, ингибиторы нейроминидазы) и РСВ-инфекции (рибавирин). Необходимо отметить, что противовирусные препараты целесообразно назначать в случае, если с момента появления симптомов заболевания прошло не более 48 ч.
В настоящее время в качестве этиотропной терапии гриппозной инфекции используются ингибиторы нейроаминидазы (занамивир, осельтамивир) и блокаторы М2 -каналов (амантадин, римантадин). Озельтамивир доступен в лекарственной форме для приема внутрь (капсулы по 75 мг). Согласно результатам клинических исследований препарат достоверно уменьшает продолжительность симптомов заболевания, тяжесть его течения, частоту развития осложнений. Занамивир используется ингаляционно и рекомендуется для лечения гриппа у детей старше 7 лет при сроке появления клинических симптомов не более 36 ч.
Блокаторы М2-канала медленно всасываются в ЖКТ. Пища не влияет на биодоступность. Максимальная концентрация через 2-4 часа. Связывание в белком 60% амантадин и 40% римантадин. Проходят через ГЭБ. римантадин метаболизируются почками виде неактивных метаболитов. Т ½ 1-1.5 сут. При ХБП увеличивается до 2-2.5 сут. Амантадин почти не метаболизируются, выводятся почками Т ½ 11-15 ч у пожилых увеличивается до 7-10 сут.
Осельтамивир хорошо всасывается в ЖКТ. Пища не проявляет биодоступность Т ½ 7-8ч. Занамивир низкая биодоступность проникает в трахеобронхиальное дерево и легкие Т ½ 2.5-5 ч. Связывание с белками низкое. Оба препарата экскретируются мочой.
Назначение специфической противовирусной терапии наиболее целесообразно в случае вероятного развития гриппозной инфекции в первые 2 сут от появления симптомов заболевания. Применение осельтамивира и занамивира в наибольшей степени рекомендовано у пожилых пациентов, при наличии факторов риска развития бактериальных осложнений (сахарный диабет — СД, сердечная недостаточность, иммуносупрессии, ХОБЛ, заболевания печени и почек), а также в случае предполагаемого инфицирования вирусом H5N1 («птичий» грипп) и вирусом H1N1 («свиной» грипп).
108.Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов. Классификация, эффекты, показания к применению.
109.Клиническая фармакология глюкокортикостероидов. Классификация, эффекты, показания к применению.
Фармакодинамические эффекты и нежелательные лекарственные реакции клонидина.
ГКС – гормоны, вырабатываемые корой надпочечников, и полусинтетические препараты – производные гидрокортизона.
Механизм действия
После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс "глюкокортикоид-рецептор" проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки, которые и опосредуют физиологические эффекты ГКС.
ГКС хорошо всасываются в ЖКТ, максимальная концентрация в крови – через 0,5-1,5 ч. ГКС подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, экскреция – почками.
Фармакодинамические эффекты: