Как правило, считается, что взрослый приобрела Infec-Тион людей приводит в пожизненный иммунитет к T. гондий. Доказательства бы предположить, что имма-NITY предотвращает реактивацию заболевания от стадии брадизоитной и повторной инфекции других штаммов Т. гондия. Кроме того, иммунитет, как правило, предотвращает врожденную передачу от хронически инфицированных индивидуумов, даже если эти лица повторно подвергаются воздействию инфекции. Это говорит о том, что вакцина является возможной, и должна быть достигнута путем имитации иммунного ответа, который происходит во время естественной инфекции.
Устойчивость к Т. гондиям является сложной, и включает в себя многие аспекты иммунной системы. Врожденной иммунной системы играет важную роль в пролиферации, содержащий пара-сайта на ранних стадиях Infec-ции, и приводит в действие адаптивного иммунного ответа
| БУДУЩИЕ СТРАТЕГИИ для разработки новых вакцин против кокцидий Паразиты В ЦЕЛОМ |
(Denkers и Gazzinelli, 1998). CD4+ Т лимфо-cytes играет важную роль в формировании иммунного ответа и обеспечивает IL-2 для разви-тия CD8+ Т-лимфоциты, которые производят IFN-γи, казалось бы, эффекторы долгосрочного иммунитета. Хотя CD8+ Т-лимфоциты из экспериментально вакцинированных мышей способны убить Т. гондия-инфицированные клетки в МНС-ограниченный, перфорин-зависимым образом, IFN-γказалось бы, основной эффекторной механизм долгосрочного иммунитета в естественных условиях (Denkers и соавт, 1997;.. Ван и соавт, 2004). Таким образом, если вакцина должна имитировать естественный иммунитет он должен содержать белки или их пептиды, которые способны быть представлены на МНС класса I. Они должны быть введены таким образом, что облегчает обработку МНС класса I и развитие CD8+Т-лимфоциты. В дополнении к иммуногену, соответствующий адъювант, скорее всего, потребуются. Живые ослабленные паразиты, казалось бы выполнить многие из этих требований. Предполагая, что они сохраняют свою пригодность к вторжению клетки, они эффективно обеспечивают полный набор белков путей класса II и класса I обработки, как это происходит в процессе естественной инфекции. Кроме того, Т. гондий имеет ряд эндогенных адъювантов, в том числе циклофилин 18, который имеет способность связывать рецептор CCR5 и вызывать выработку IL-12 (Aliberti и др., 2003); профилин, который представляет собой лиганд для мышиного TLR-11 (Яровинского и др., 2005); и HSP70, который индуцирует созревание дендритных клеток (Kang и др., 2004). Субъединичный вакцины, вероятно, будет критически зависят от адъюванта для эффективной доставки к эндогенному пути обработки класса I.
Не удивительно, что жить ослабленные вакцины, которые имитируют естественную инфекцию были чрезвычайно успешными в стимулировании защиты в мышиных моделях инфекции. Использование живых ослабленных паразитов для ветеринарных вакцин человека и кокцидий все еще лучший вариант, если требуется твердый иммунитет. Тем не менее, ряд проблем, необходимо будет преодолеть в отношении живой ослабленной вакцины против токсоплазмы. Они включают в себя потенциал паразита вернуться к вирулентному фенотипу, способность этих паразитов инфицировать клетки
центральная нервная система, возможность сохраняться-ENCE, и потенциал, чтобы вызвать врожденное Infec Тион или аборт. Тем не менее, живая ослабленная вакцина (Toxovax) была использована в животноводстве в течение некоторого времени, и была успешным в ограничении абортов у овец. Характер дефекта этого паразита, который предотвращает его от завершения полного жизненного цикла неизвестен. Следовательно, обращение рационально сконструированные, сильно ослабленных вакцин с несколькими удаленных генов, несколько ауксотрофии или множественными нарушений развития очевидно.
Неминуемое завершение гондий генома Т. будет, в первый раз, обеспечивает аминокислотную последовательность для всех потенциально иммуно-генных компонентов данного патогена. Как Algo-rithms уточняются можно будет делать прогнозы относительно того, какие пептиды могут иметь эпитопы МНС класса I и класса II. Эти пептидные предсказаниям также необходимо учитывать полиморфизмы в молекулах MHC, и могут быть различными для людей и различных видов животных, что может быть желательным, чтобы vacci-Nate. Для этой информации в полной мере использовать для вакцины субъединиц, адъюванты будут иметь ключевое значение.
В качестве альтернативы, информация генома может быть использован в сочетании с масс-спектрометрией с иден-тифы соответствующих наборов белков (Манна и др., 2001). Например, поверхностные антигены из различных стадий жизненного цикла токсоплазмов могут быть выделены, проанализированы с помощью MALDI-TOF, и по сравнению с пептидными массами из базы данных для идентификации. Это может дать интересные новые вакцины-кандидат, в частности, из брадизоитных этапов и gastroin-testinal этапов.
Другой подход к идентификации новых вакцин анти-рода будет использовать полный теоретический набор генов от токсоплазмы, чтобы выбрать подгруппу перспективных кандидатов, и все они выражал и анализировал их защитную способность. Такая основная задача была проведена с данными генома из менингококка серогруппы (B), из которых были идентифицированы и испытаны 570 поверхностных антигены, в результате чего 7 новых вакцин-кандидатов (Pizza и др., 2000). Так как Т. гондий имеет больший геном, с 6927 генов в настоящее время аннотированные
752 ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ТОКСОПЛАЗМОЗ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
(Http://www.toxodb.org [02/06]), этот подход не может быть выполнен в одной группе, но потребует совместных усилий нескольких команд.
Идеальная вакцина должна быть в состоянии защитить от всех штаммов T. гондий. Это, в теории не должно быть сложным, так как Т. гондий это замечание, умело клоновая, при этом большинство штаммов обследованных попадания в один из пяти типов (типов I-V). Тем не менее, ряд природных рекомбинантных штаммов были обнаружены в США, а также ряд экзотических штаммов, выделенных в Южной Америке. Естественная инфекция обычно считалось, для защиты от вторичной инфекции. Тем не менее, в настоящее время некоторые доказательства того, что по крайней мере в некоторых случаях вторичные инфекции может происходить с отдельными штаммами у мышей (Араухо и соавт, 1997;. ДАО и др., 2001). Кроме того, было продемонстрировано в мышиной системе, цитотоксические CD8+лимфоциты могут быть паразитом штамм-специфические (Джонсон и др., 2002). Это повышает вероятность того, что вакцина не может быть защитной против всех штаммов T. гондий.
Большинство инфекций в организме человека инициируются bradyzoites или спорозоитами, но эти стадии сохраняются только в течение короткого периода времени, прежде чем дать начало формы тахизоит. Тахизоиты умножать экстенсивно около 14 дней, прежде чем превратить луг в bradyzoites, которые находятся внутри цист струк-рах. Каждый из этих этапов имеет этап-специфически экспрессируется поверхностные белки (см, например, Lyons и др., 2002; Ким и Boothroyd, 2005). И секретируемые белки (см, например, Мейснера и др, 2002b; Райхманн и др., 2002). Существует явное преимущество в ориентации вакцины против споро-zoite или брадизоитных антигенов, так как это может предотвратить инфекцию полностью. Тем не менее, такая стратегия может потребоваться два компонента, один таргетинг СПОРО-zoites и один bradyzoites таргетинга. Большинство исследований вакцины на сегодняшний день использовали тахизоят полученных гидроразрыв-ции (а в некоторых случаях конкретных компонентов), которые теоретически могли бы быть защитными при инфекциях, инициированных любыми из инфекционных стадий. Тем не менее, способность тахизоит дифференцироваться в виде брадизоитный с другой антигенной профиль обеспечивает средство избежать иммунного ответа, как она развивается против стадии тахизоит. Ориентация на стадии брадизоитной в вакцине может предотвратить это средство спасения и привести к
Стерильный иммунитет. Такая стратегия может не понадобиться для вакцины, направленной на предотвращение передачи врожденной, так как стадия тахизоит, казалось бы, отвечает за передачу трансплацентарной. Следует отметить, что живая ослабленная вакцина (S48), используемой в овец, чтобы предотвратить врожденные транс-миссия состоит из тахизоитов. Таким образом, выбор антигенов может зависеть от предполагаемого применения вакцины, но в действительности вакцина может потребоваться несколько компонентов из нескольких этапов жизненного цикла.
Подводя итог, существует в настоящее время только в продаже Toxoplasma вакцина для овец и коз, в то время как вакцина для свиней, кошек и людей по-прежнему не хватает. В последние годы огромный прогресс был достигнут не только в клеточной и молекулярной биологии Т. гондий, но и в CHARAC-ческие данные иммунобиологии паразита у видов-хозяев. Эта информация, в сочетании с текущем биохимом-скует, молекулярный и иммунологический прогресс, должна заставить нас оптимизм по поводу вероятности Devel-Опанья новых, безопасных и успешных вакцин как для клинической медицины и ветеринарии.
БЛАГОДАРНОСТЬ
Части этой работы в университете Стратклайда финансировались шотландской Больницы Endowments Trust.
РЕКОМЕНДАЦИИ
Abou-Bacar, А., Pfaff, AW, Джордж, S. и др. (2004a). Роль клеток NK и гамма-интерферона в transpla-Центральный проход токсоплазма в мышиной модели первичной инфекции. Infect. Имун. 72, 1397-1401.
Abou-Bacar, А., Pfaff, AW, Letscher-Брю, В. и др. (2004b). Роль гамма-интерферона и Т-клеток при врожденной передачи Toxoplasma. Паразит Immunol. 26, 315-318.
Александр, J., Jebbari H., Bluethmann, H., Satoskar, А. и Робертс, CW (1996). Иммунологический контроль токсоплазма и соответствующий дизайн вакцины. Тек. Верхний. Microbiol. Immunol. 219, 183-195.
Александр, J., Jebbari H., Bluethmann, H., Brombacher, Ф. и Робертс, CW (1998). Роль IL-4 у взрослых приобретенного и врожденного токсоплазмоза. Международный J. Parasitol. 28, 113-120.