Нарушения половой дифференцировки

Нозологические формы

• Истинный гермафродитизм. В половых железах присутствует ткань как семенников, так и яичников. Кариотип: приблизительно в 80% — 46XX, остальные случаи — 46XY или мозаицизм. Этиология неясна. † Обычно выражена значительная вирилизация, вследствие чего большинство истинных гермафродитов воспитываются как мужчины. Могут возникать гинекомастия и циклическая гематурия как результат маточного кровотечения. † Серьёзное подозрение в истинном гермафродитизме должно возникнуть, если у ребёнка гениталии переходного типа, ХХ-кариотип и нормальный уровень 17-гидроксипрогестерона, что исключает недостаточность 21-гидроксилазы. Окончательный диагноз базируется на хирургическом исследовании и обнаружении половых желёз, содержащих ткани как яичника, так и семенников.

• Смешанный дисгенез половых желёз наблюдается при кариотипе 45Х/46XY. † Клиника: широкий спектр строения внешних половых органов — от полностью мужских до полностью женских. ‡ Половые железы могут выглядеть различно: от узнаваемых внешне яичников до дисгенетических яичек; часто наблюдают асимметричность гонад. ‡ Эффекты клеточной линии 45Х могут имитировать фенотип синдрома Шерешевского – Тёрнера. † Диагноз устанавливают кариотипированием.

• Мужской псевдогермафродитизм. Дети генотипа 46,XY; имеются яички, но маскулинизация неполная (гипоспадия, микрофаллия, недоразвитая мошонка с яичками или без них). Мужской псевдогермафродитизм наблюдают при множестве эндокринных расстройств (дефекты синтеза тестостерона, его метаболизма и эффектов на клетки-мишени). † Райфенштайна синдром. Семейная форма мужского псевдогермафродитизма: фенотипически неопределённая половая принадлежность гениталий, гипоспадия, постпубертатная гинекомастия; бесплодие в связи со склерозом семенных канальцев. Синоним: Кляйнфелтера – Райфенштайна – Олбрайта синдром. † Тестикулярная феминизация (см. «Синдром тестикулярной феминизации »). † Псевдогермафродитизм мужской (*300018, Xp21.3, ген DSS, ℵ) — локус на Ххромосоме, удвоение которого приводит к инверсии пола.

• Недостаточность 5 α- редуктазы (*264600, ρ) нарушает превращение тестостерона в дигидротестостерон. † Мальчики (кариотип 46XY) рождаются с наружными половыми органами неопределённой половой принадлежности. Некоторых новорождённых относят к девочкам в связи с минимальными проявлениями вирилизации при рождении. † В период полового созревания происходят изменения, зависящие от тестостерона: перемещение яичек в окончательную позицию, увеличение мышечной массы, огрубение голоса. † Имеется сообщение об одном изоляте, в котором многие дети воспитывались как девочки, но после пубертата они приобрели выраженные черты мужского фенотипа. † Диагноз может быть установлен при обнаружении повышенного соотношения тестостерон/дигидротестостерон после стимуляции ХГТ.

• Нарушения синтеза и метаболизма тестостерона наблюдают редко; известно несколько форм ферментной недостаточности (ρ). † Недостаточность холестерин десмолазы. Характерна тяжёлая форма потери соли. Выраженный дефицит минерало- и глюкокортикоидов, а также андрогенов приводит к смерти в раннем детском возрасте, несмотря на заместительную терапию стероидными гормонами. † Недостаточность 3β-гидроксистероид дегидрогеназы. Мужчины вирилизированы неполностью (дефект синтеза тестостерона). Женщины могут быть вирилизированы в лёгкой степени. Диагноз основывается на выявлении повышенных концентраций в крови дегидроэпиандростерона и 17-гидроксипрегненолона. † Недостаточность 17α-гидроксилазы. † Недостаточность 17-оксидоредуктазы предупреждает превращение андростендиона в тестостерон. Диагноз может быть установлен при обнаружении повышенного отношения андростендиона к тестостерону после стимуляции ХГТ. † Недостаточность 17α-кетостероид редуктазы яичек (*264300, 9q22, ген HSD17B3, EDH17B3, ρ) — клинически не отличима от недостаточности 5α-редуктазы-2. † Недостаточность 17,20-десмолазы (*309150, ℵ ρ) — редкая причина мужского псевдогермафродитизма, возникающего в результате блока превращения прогестагенов в андрогены. Дефект может быть выявлен по искажённому соотношению прогестагенов и андрогенов как на базальном уровне, так и после стимуляции ХГТ. У женщин гениталии нормальны, но не происходит полового созревания (нет эстрогенов).

• Женский псевдогермафродитизм. Дети генотипа 46,XX (имеются яичники), но, как правило, мужской фенотип при рождении. Повышенная чувствительность ХХ-плода к воздействию андрогенов во время критического периода (8 нед внутриутробного развития) приводит к развитию разной степени выраженности губо-мошоночного сращения, формированию урогенитального синуса и увеличению клитора. Некоторые дети при рождении выглядят как мальчики с крипторхизмом. † Врождённая гиперплазия надпочечников. Дефекты, приводящие к развитию женского псевдогермафродитизма, — недостаточность 21- и 11-гидроксилазы, а также 3β-гидроксистерон дегидрогеназы. † Влияние материнских андрогенов и прогестина. По мере осознания потенциальной опасности для развивающегося плода ЛС, принимаемых матерью во время беременности, андрогенные препараты становятся всё более редкой причиной женского псевдогермафродитизма. Изредка причиной развития этой патологии может быть вирилизирующая опухоль или заболевание матери во время беременности. Необходим тщательный сбор анамнестических данных (течение беременности, включая приём ЛС и заболевания).

• Врождённые пороки наружных половых органов: гипоспадия и микрофаллия. † Гипоспадию различной степени выраженности регистрируют изолированно или в сочетании с другими врождёнными дефектами, особенно мочеполовой системы. † Микрофаллия. Гениталии у мальчиков небольших размеров, но хорошо дифференцированные. Существуют стандарты оценки длины выпрямленного полового члена, начиная с раннего детского возраста до взрослого состояния. Рост гениталий определяют гормональной стимуляцией яичек плода гипофизарным гонадотропином. ‡ Этиология. Микрофаллия (гипоплазия полового члена) может указывать на постнатальный гипогонадотропный гипогонадизм (как при синдроме Калльмана) или может быть отражением врождённого гипопитуитаризма. ‡ Лечение. Можно ожидать эффекта от применения тестостерона (25–50 мг каждые 3 нед в течение 3 мес), что приводит к положительному косметическому эффекту без значительного ускорения созревания скелета.

Ведение ребёнка с бисексуальными гениталиями.

• Полное диагностическое обследование должно быть предпринято в возможно более ранние сроки после рождения ребёнка с бисексуальными гениталиями. Необходимо убедить родителей отложить присвоение ребёнку имени и атрибуцию пола до окончания диагностических мероприятий. Нужны: тщательный сбор семейного анамнеза, детали течения беременности, общий осмотр. † Осмотр. Следует оценить размеры полового члена, расположение мочеиспускательного канала, наличие пальпируемых гонад (обычно яичек) и другие признаки (дисморфические и асимметричные). † Лабораторные исследования включают: хромосомный анализ, определение содержания электролитов, тестостерона, ЛГ, ФСГ и 17-гидроксипрогестерона. Радиографическое контрастное исследование урогенитальных синусов часто помогает обнаружить влагалище и шейку матки, иногда удаётся рассмотреть маточные трубы. УЗИ органов таза может выявить наличие яичников и матки. ‡ При кариотипе 46,XX и повышенном содержании 17-гидроксипрогестерона наиболее вероятна недостаточность 21-гидроксилазы. При нормальном уровне 17-гидроксипрогестерона наиболее вероятен истинный гермафродитизм. Оценка содержания 11дезоксикортизола и дегидроэпиандростерона исключает возможность недостаточности 11-гидроксилазы или 3β-гидроксистерон дегидрогеназы. ‡ При кариотипе 46,ХY оценка содержания половых и надпочечниковых стероидов до и после стимуляции АКТГ и ХГТ позволяет идентифицировать редкие формы врождённой гиперплазии надпочечников и нарушения синтеза и метаболизма тестостерона. ‡ При подозрении на глюкокортикоидную недостаточность (в том числе с потерей соли) за детьми до получения результатов анализов должно быть установлено тщательное наблюдение. ‡ Диагноз частичной устойчивости к андрогенам зависит от семейного анамнеза. Высокие уровни тестостерона у новорождённых с повышенным уровнем ЛГ позволяют подозревать устойчивость к андрогенам.

• Присвоение пола. Для решения множества терапевтических и общих вопросов необходим точный диагноз. † Даже заметно вирилизированные девочки с недостаточностью 21гидроксилазы должны воспитываться как девочки, поскольку при адекватном лечении заболевания и косметическом восстановлении наружных половых органов они будут иметь полноценные репродуктивные возможности. † Для мальчиков с кариотипом 46,XY и бисексуальными гениталиями определение пола необходимо основывать на решении возможности выполнения половых функций в качестве мужчины. Обычно это зависит от размера полового члена и оценки хирургом возможности оперативной коррекции гипоспадии. ‡ Дисгенетические яички и яичнико-семенники должны быть удалены, поскольку высока вероятность их злокачественной трансформации. ‡ Во избежание нежелательных гормональных влияний в период полового созревания необходимо удалять гонады, не соответствующие полу.

Лечение.

• Адекватная заместительная гормональная терапия, как правило, должна назначаться в период полового созревания.

• Генетическое консультирование (в том числе по вопросам полового поведения) семей и детей — важный момент медицинской помощи.

• Полное, но тактичное информирование о результатах всех анализов (в соответствии с возрастом пациента) должно привести к успешной психосексуальной адаптации.

• Удаление гонад. Вследствие возможной малигнизации ХYгонаду при синдроме резистентных яичников необходимо удалить до полового созревания или сразу после диагностики. Нет необходимости удаления гонад у больных ни при синдроме Тёрнера, ни при синдроме Калльмана, поскольку нет потенциальной возможности малигнизации гонад; при синдроме Тёрнера хромосомыY нет, а при синдроме Калльмана хромосомы нормальные. Для синдрома нечувствительности к андрогенам (синдром тестикулярной феминизации) характерно наличие гонад типа ХY; гонады не надо удалять до завершения полового развития, поскольку риск развития новообразований гонад низок до 20-летнего возраста.

• Изменение пола производят при гермафродитизме, а также по желанию транссексуала (600952,?), когда больной убеждён, что имеющиеся у него половые признаки не соответствуют его полу. После тщательной предоперационной подготовки (консультация психиатра, заместительная гормональная терапия) выполняют разрушающую операцию с последующей реконструкцией органов при помощи различных лоскутов и кожных трансплантатов.

См. также «Бесплодие», «Синдром Кляйнфелтера », «Синдром тестикулярной феминизации», «Дефекты рецептора андрогенов».

Нёбо готическое — высокое и узкое н. (микросимптом синдрома Марфана).

Невус — пигментированное образование нейроэктодермального происхождения на коже, в состав которого входят невусные клетки, содержащие меланин. ⇔ родимое пятно ⇔ опухоль невоидная.

Недостаточность

α 1 - Антитрипсина н. (*107400, антиэластаза, ингибитор протеазы 1; 14q32.1, ген PI) — генетический дефект гликопротеина, ингибирующего активность протеолитических ферментов — трипсина, химотрипсина и эластазы. Система ингибиторов протеазы (Рi) насчитывает как минимум 24 аллеля. 90% населения имеют фенотип РiMM. Н. с содержанием α₁-антитрипсина в сыворотке менее 20% от нормального развивается у гомозигот (22 аллеля). У лиц с фенотипом PiMZ активность фермента составляет примерно 50–60% от нормальной. У гомозигот (PiZZ) проявления заболевания печени развиваются обычно в детском возрасте. У PiSZ- или PiMZ-гетерозигот, особенно курящих, развиваются патология печени, хроническая обструктивная болезнь лёгких, геморрагический диатез. Заболевание выявляют не у всех лиц с аномальными генотипами. Диагноз устанавливают на основании снижения уровня α₁-глобулина при электрофорезе белков, снижения уровня α₁-антитрипсина в сыворотке и с помощью Pi-типирования. При биопсии печени выявляется наличие диастазарезистентных ШИК-позитивных гранул в портальных дольках. Эффективного лечения не существует. В далеко зашедших случаях возможна трансплантация печени.

Антитромбина III н. (ℜ, *107300, 1q23 q25) — проявляется повышенной свёртываемостью крови, венозными тромбозами.

Аортальная н. — неспособность клапана аорты эффективно препятствовать обратному движению крови из аорты в левый желудочек во время диастолы желудочков сердца, обусловленная неполным смыканием или перфорацией полулунных заслонок.

Белка (протеина) С н. (*176860, 2q13q14, дефект гена PROC, ℜ). Белок С — синтезируемый в печени зимоген витамин К зависимого фактора, селективный ингибитор факторов VIII:C и Va; в гомозиготном варианте его н. вызывает молниеносную пурпуру новорождённых, обычно с летальным исходом; в гетерозиготном — приводит к возрастанию частоты венозных тромбозов с последующими тромбоэмболическими осложнениями и может предрасполагать к некрозам кожи у больных, получающих непрямые антикоагулянты без сопутствующего назначения гепарина. Существует коммерческий препарат протак (protac) — активатор белка С, выделен из яда змеи Agkistrodon contortrix; препарат применяют для идентификации белков C, S и фактора V гемокоагуляции (Pentapharm Ltd, www.pentapharm.ch).

Белка (протеина) S н. (*176880, 3p11.1q11.2, дефект гена PROS1, ℜ). Белок S — витамин К зависимый кофермент активированного протеина С. Может существовать в свободной или связанной (с C4bсвязывающим белком, 120830) форме. Клинически проявляется как н. протеина С, в сочетании с остеопенией и компрессионными переломами позвонков.

Клапана лёгочного ствола н. — неспособность клапана лёгочного ствола эффективно препятствовать обратному движению крови из лёгочного ствола в правый желудочек во время диастолы желудочков сердца, связанная с неполным смыканием или перфорацией полулунных заслонок.

Клапана трёхстворчатого н. — неспособность правого предсердножелудочкового клапана эффективно препятствовать обратному движению крови из правого желудочка в правое предсердие во время систолы желудочков сердца, связанная с неполным смыканием или перфорацией створок клапана. ⇔ н. правого предсердножелудочкового клапана.

Митральная н. — неспособность левого предсердножелудочкового клапана эффективно препятствовать обратному движению крови из левого желудочка в левое предсердие во время систолы желудочков сердца, связанная с неполным смыканием или перфорацией створок клапана. ⇔ н. левого предсердножелудочкового клапана.

Недостаточность ферментов (н.ф.). Синдромы врождённых нарушений обмена веществ (например, фенилкетонурия, гомоцистинурия, гликогенозы и сотни других) встречаются редко, но оказывают значительное влияние на физическое, интеллектуальное, психическое развитие и качество жизни.

LCAT н., см. «Н. лецитин-холестерин ацилтрансферазы».

Альдолазы н. Фруктозо-1,6-дифосфат а. (триозофосфат лиаза, КФ 4.1.2.13, 3 изофермента: аа. 1, 2 и 3, или А, B и C) — гликолитический фермент, катализирующий обратимое превращение фруктозо-1,6-дифосфата в глицеральдегид 3-фосфат и дигидроксиацетон фосфат. А.A экспрессируется в тканях плода и в скелетных мышцах (5% от всего мышечного белка), а.В — в печени, почках, кишечнике, а.A и а.C — в нервной ткани. Известны наследственные заболевания, развивающиеся вследствие недостаточности разных аа.

А. А н. (103850, 16q22–q24, ген ALDOА, ρ). Развивается врождённая несфероцитарная гемолитическая анемия (желтуха, спленомегалия, холелитиаз, возможны низкорослость, задержка умственного развития и полового созревания).

А. В н. (229600, 9q22, ген ALDOВ, ρ). Развивается врождённая непереносимость фруктозы (см. «Фруктоземия»).

Аденилат киназы н. Фермент (*103000, КФ 2.7.4.3, 9q34.1, известно 3 фенотипа) экспрессируется в эритроцитах и скелетных мышцах. При н. эритроцитарной формы (ген АК1, ρ) развивается гемолитическая анемия. Известна также н. мышечной формы (102990, миокиназа, ℜ), приводящая к злокачественной гипертермии после галотанового наркоза.

Аденилосукцинат лиазы н. Для н.ф. (*103050, аденилосукциназа, КФ 4.3.2.2, 22q13.1, ген ADSL, ρ) характерны выраженная задержка психомоторного развития, судорожные припадки, мышечная слабость. В крови, СМЖ повышенное содержание риботидов сукциниладенозина и сукциниламиноимидазол карбоксамида. У гомозигот тяжёлая форма аутизма (сукцинилпуринемический аутизм).

Аденин фосфорибозилтрансферазы н. (*102600, КФ 2.4.2.7, 16q24, ген APRT, не менее десятка дефектных аллелей [носительство около 0,1%, но значительно выше у японцев], ρ у европеоидов, ℜ для аллеля APRT*J[apan]). Фермент катализирует реакцию: аденозинмонофосфат + дифосфат = аденин + 5-фосфо-α-D-рибозо-1-дифосфат. Н.ф. приводит к развитию в почках камней из 2,8-дигидроксиаденина. Клинически: уролитиаз без гиперурикемии и подагры. Эффективны диета с низким содержанием пуринов и аллопуринол. Без лечения развивается почечная недостаточность. Лабораторно: камни из 2,8-дигидроксиаденина мягкие, коричнево-красные, но сероватые при высыхании; кристаллы в моче округлые, коричневатые.

Аденозилгомоцистеиназы н. Фермент (*180960, S-аденозил-L-гомоцистеин гидролаза, КФ 3.3.1.1, 20cen–q13.1, ген SAHH, ρ) катализирует гидролиз S-аденозил-L-гомоцистеина до аденозина и L-гомоцистеина. Н.ф. — одна из причин гиперметионинемии. Клиническая картина: лицевой дисморфизм, дефектные волосы и зубы, кардиомиопатия, отставание в умственном и двигательном развитии. Гиперметионинемия наблюдается также при наследственной тирозинемии (276700), н. цистатион βсинтетазы (236200) и метионин аденозилтрансферазы (250850).

Аденозин монофосфат дезаминазы н. Фермент (адениловой кислоты дезаминаза, аденозиндезаминаза, КФ 3.5.4.6, гены AMPD, ℜ) существует в нескольких формах: М (мышечная, *102770, 1p21–p13, ген AMPD1), L (печёночная, 102771, 1p21–p13, ген AMPD2), Е (эритроцитарная, *102772, 2 изофермента, 11p13–pter, ген AMPD3). Известны дефекты генов AMPD1 (н. миоаденилат дезаминазы) и AMPD3, клинические проявления эритроцитарной формы фермента не обнаружены. • Тип М (I) специфичен для скелетной и сердечной мышц. Н. миоаденилат дезаминазы — наиболее частая причина метаболических миопатий (мышечная слабость и подёргивания после физической нагрузки). • Тип Е (III). Мутантные аллели широко распространены в Японии, Корее, Восточной Европе (носитель — каждый тридцатый житель). Н. приводит к развитию тяжёлого комбинированного иммунодефицита.

Аденозинтрифосфатазы н. (*102800, АТФаза, КФ 3.6.1.3, ρ, также ℜ). Для н.ф. характерна несфероцитарная гемолитическая анемия. При редком дефекте эритроцитарной АТФазы в виде увеличенной активности (#102900) развивается полицитемия. Дефекты α-полипептида Cu2+-транспортирующей АТФазы (*300011, Xq12–q13 ген ATP7A, ℵ) приводят к развитию синдромов Менкеса, врождённой вялой кожи (300011) и Элерса–Данло–Русакова (304150, тип IX).

Аконитазы н. (*255125, ρ). При н.а. и сукцинатдегидрогеназы развивается метаболическая миопатия, характеризуется мышечной слабостью, быстрой утомляемостью, молочнокислым ацидозом, сидеробластной анемией; начало в детском возрасте.

Активатора плазминогена н. (*173370, КФ 3.4.21.68, 8p12–8p11, ген PLAT) — сериновая протеаза, активирующая превращение плазминогена в плазмин. При н. (ℜ) развивается тромбоэмболическая болезнь.

Аланин - глиоксилат аминотрансферазы н., см. «Оксалоз».

Алкилдигидроксиацетонфосфат - КоА синтетазы жирных кислот н., развивается точечная хондродисплазия.

Альдостерон синтетазы н., см. «Н. кортикостерон метил оксидазы».

Аминоадипиновой семиальдегид синтетазы н., см. «Гиперлизинемия».

Аминоацил - гистидин дипептидазы н., см. «Н. карнозиназы».

δ- Аминолевулинат дегидратаза (*125270, порфобилиноген синтетаза, КФ 4.2.1.24, 9q34, ген ALAD, кофактор — цинк, несколько изоферментов, не менее 7 мутантных аллелей, наследуемых как ρ, так и ℜ). Гемолитическая анемия, острая порфирия, а также предрасположенность к отравлению свинцом — основная патология при н. фермента.

δ- Аминолевулинат синтетаза (КФ 2.3.1.37) см. «Анемия сидеробластная», «Порфирия».

Аргиназа, см. «Н. ферментов цикла мочевины».

Аргининосукцинат лиазы н., см. «Н. ферментов цикла мочевины».

Аргининосукцинат синтетаза, см. «Н. ферментов цикла мочевины».

Арилсульфатазы н. (КФ 3.1.6.1 [сульфатаза, арил-сульфат сульфогидролаза]) приводит к развитию метахроматической лейкодистрофии (а.А, КФ 3.1.6.8, 250100), мукополисахаридоза (а.В, КФ 3.1.6.12, 253200), ихтиоза (а.С, КФ 3.1.6.2, 308100), точечной хондродисплазии (а.E, 302950).

Ароматаза — фермент (*107910, эстроген синтетаза, КФ 1.14.14.1, 15q21.1, ген CYP19) из семейства цитохромов P450 — в яичниках, плаценте, мышцах, печени, жировой ткани, мозге, волосяных фолликулах катализирует образование ароматических С18 эстрогенов из С19 андрогенов (ароматизация). В плаценте активность а. критична для защиты женского плода от маскулинизации и матери от вирилизации. Н.а. (ρ): женский половой инфантилизм, первичная аменорея, при рождении — фенотип ложного гермафродитизма, поликистозные яичники. Увеличение активности а. (ℜ, только у генетических мальчиков) — гинекомастия.

N- Ацетил -α-D- глюкозаминидазы н., см. «Мукополисахаридозы».

N- Ацетилглутамат синтетаза (КФ 2.3.1.1, ген NAGS). При недостаточности фермента (*237310) развивается гипераммониемия.

N- Ацетилглюкозамин -6- сульфатазы н., см. «Мукополисахаридозы».

N- Ацетилглюкозаминилфосфотрансферазы н. (КФ 2.7.8.17, 4q21–4q23, ген GNPTA), см. «Муколипидоз».

Ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов PAF (*601690, 6p21.1–p12, ген PAFAH2). При н. фермента (ρ) высок риск развития СКВ и тяжёлых форм бронхиальной астмы. У 4% японцев не экспрессируется один из аллелей.

Ацетил - КоА ацетилтрансфераза (КФ 2.3.1.9, ацетил-КоА C-ацетилтрансфераза, ацетоацетил-КоА тиолаза). Известно две формы фермента.

• Ацетил-КоА а.1 (*203750, 11q22.3–q23.1, ген ACAT1, 8 мутантных аллелей, ρ). Основное проявление н.ф. (дефект катаболизма изолейцина) — тяжёлый метаболический ацидоз, экскреция 2-метил-3-гидроксимасляной кислоты. • Заболевание неточно называют: кетотиолазы н., βкетотиолазы н., 3-оксотиолазы н.

• Ацетил-КоА а.2 (*100678, 6q25.3–q26, ген ACAT2, ρ). Для н.ф. характерно тяжёлое отставание в умственном развитии.

Ацетил - КоА:α- глюкозаминид N- ацетилтрансферазы н., см. «Мукополисахаридозы».

Ацил - КоА дегидрогеназ н., см. «Дефекты окисления жирных кислот».

Ацил - КоА оксидаза, при н. развивается адренолейкодистрофия.

α- Галактозидазы н., см. «Болезнь Фабри».

β Галактозидазы н., см. «Мукополисахаридозы».

GM1 -β Галактозидазы н., см. «Ганглиозидозы».

Галактокиназы н., см. «Галактоземия».

Галактозо - 1 - фосфат уридилтрансферазы н., см. «Галактоземия».

Галактозоэпимеразы н., см. «Галактоземия».

ГАМК трансаминазы н. (*137150, γ-аминобутират аминотрансфераза, γ-аминобутират трансаминаза, ГАМК трансфераза, βаланин-оксоглутарат аминотрансфераза, КФ 2.6.1.19, ген GABAT) участвует в метаболизме ГАМК, при н.ф. (ρ) наблюдают отставание психомоторного развития, гиперрефлексию, возможно ускорение роста тела. Лабораторно: в СМЖ увеличено содержание ГАМК, гомокарнозина, βаланина.

Гексозаминидазы н. (*268800, βN-ацетилгексозаминидаза, КФ 3.2.1.52, множество мутантных аллелей). Три изофермента (г.А — α- и βцепи, г.В — 2β, г.S — 2α), из которых только г.А (15q23–q24, ген HEXA) при участии белка-активатора участвует в деградации G_M2–ганглиозидов. Тэя–Сакса болезнь развивается при дефектах α-цепи, Сэндхоффа болезнь — βцепи (5q31.3–5q33.1, ген HEXВ). См. также «Ганглиозидоз G_M2.».

Гексокиназы н. Фермент (КФ 2.7.1.1) катализирует реакцию: АТФ + D-гексоза = АДФ + D-гексозо-6-фосфат. Различают 5 изоформ фермента: 1 (*142600, специфичная для эритроцитов, локус 10q22, ген HK1); 2 (601125, мышечная, хр. 2); 3 (142570, г. лейкоцитов, 5q35.2), 4 (138079, глюкокиназа, 7p15, ген GCK), 5 (142550, г. сперматогенных клеток). При н.г.1 (#235700, ρ) развивается гемолитическая анемия (желтуха, спленомегалия, холелитиаз, холецистит, нормохромная несфероцитарная анемия). При н.г.4 (#125851, ℜ) развивается юношеская форма сахарного диабета типа II относительно доброкачественного течения.

Гепаран -α- глюкозаминид N- ацетилтрансфераза (КФ 2.3.1.78), см. «Мукополисахаридозы».

Гепаран N - сульфатаза, см. « Мукополисахаридозы».

Гиалуронидазы н., см. «Мукополисахаридозы».

3- Гидроксиацил - КоА дегидрогеназы н. (бифункциональный фермент, βгидроксиацил дегидрогеназа, βкеторедуктаза, *261515, КФ 1.1.1.35, 3q26.3–q28). Проявления н. см. «Адренолейкодистрофия» и «Н. гидроксиацил-КоА дегидрогеназы (длинноцепочечной)».

3-Гидроксиацил-КоА дегидрогеназы (длинноцепочечной) н. (LCHAD, ДКАД) — наследственная (ρ) болезнь с множеством проявлений (включая миопатии, предрасположенность к внезапной смерти младенца, преэклампсии, синдрому Рея).

Биохимия и генетика. • ДКАД (трифункциональный белок митохондрий, локус 2p23) катализирует в митохондриях βокисление жирных кислот и характеризуется ферментативной активностью ДКАД (КФ 1.1.1.211), еноил-КоА гидратазы (КФ 4.2.1.17) и 3-кетоацил-КоA тиолазы. • Гетерокомплекс ДКАД состоит из 4 α- (*600890, 2p23, ген MTPA, не менее 5 дефектных аллелей гена HADHА) и 4 βСЕ (*143450, не менее 6 дефектных аллелей гена HADHВ).

Проявления заболевания многообразны: синдром внезапной смерти младенца, патология печени (вплоть до фульминантного некроза), кардиомиопатия, миопатия, эпизоды миоглобинурии и острой гипогликемии.

Сокращения. ДКАД — длинноцепочечная гидроксиацил-КоА дегидрогеназа (от LCHAD — Long Chain 3-Hydroxyl-CoA Dehydrogenase).

β Гидроксиизобутирил КоА деацетилаза (*250620, КФ 3.1.2.4). При н. (ρ) развивается метилакрилацидурия. Клинически: дисморфия лицевого скелета; множественные аномалии позвонков, тетрада Фалло, агенезия мозолистого тела. Лабораторно: экскреция с мочой цистеина и цистамина, конъюгированных с метакриловой кислотой.

11β/18- Гидроксилазы н., см. «Н. кортикостерон метил оксидазы».

1α- Гидроксилазы кальцидиола н., см. «Рахит наследственный».

11β Гидроксилазы стероидов н., см. «Н. кортикостерон метил оксидазы», «Синдром адреногенитальный».

17 α -Гидроксилазы н. P450C17, или стероидов 17α-монооксигеназа (*202110, КФ 1.14.99.9, 10q24.3, известно не менее 14 мутаций гена CYP17 [относится к семейству генов P450 ], ρ) катализирует как 17α-гидроксилирование прегненолона и прогестерона, так и 17,20-лигирование 17α-гидроксипрегненолона и 17α-гидроксипрогестерона (поэтому продукт экспрессии гена CYP17 известен и как 17α-гидроксилаза и как 17,20-лиаза). Этиология, патогенез, клиническая картина. • Адреногенитальный синдром. • Избыточное образование кортикостерона и дезоксикортикостерона — артериальная гипертензия и гипокалиемический алкалоз. • Альдостерон, тестостерон, эстрогены практически не образуются. • Избыточное содержание АКТГ (гиперплазия коры надпочечников) и ФСГ. • Первичная аменорея, отсутствие полового созревания вследствие дефицита эстрогенов. • У мальчиков слабо выражена вирилизация, мужской псевдогермафродитизм. • Половой фенотип у девочек нормальный, но не формируются вторичные половые признаки. Лечение: дексаметазон (снижение АД), эстрогены (феминизация). См. также «Синдром адреногенитальный», «Нарушения половой дифференцировки».

21- Гидроксилазы н., см. «Синдром адреногенитальный», «Гиперплазия коры надпочечника врождённая», «Нарушения половой дифференцировки».

3- Гидрокси - 3 - метилглутарил - КоA лиазы н., см. «Дефекты катаболизма лейцина».

3β- Гидроксистероид дегидрогеназы н., см. «Синдром адреногенитальный».

11β Гидроксистероид дегидрогеназа (*218030, 16q22, ген HSD11B2, ρ). Микросомные изоферменты катализируют взаимопревращение кортизола и кортизона. При н. развивается артериальная гипертензия, гиперкалиемия, ретинопатия.

17β Гидроксистероид дегидрогеназа (КФ 1.1.1.62). При н. известны нарушения половой дифференцировки в виде мужского псевдогермафродитизма с гинекомастией (*264300, ρ) и семейной формы поликистозной болезни яичника. Классификация. КФ различает три 17βг.д.: • КФ 1.1.1.62, 17βг.д (эстрадиол 17βдегидрогеназа, кетостероид редуктаза). Реакция: эстрадиол-17β + NADP⁺ ↔ эстрон + NADPH • КФ 1.1.1.63, тестостерон 17β дегидрогеназа. Реакция: тестостерон + НАД⁺ ↔ андрост-4-ен-3,17-дион + NADH • КФ 1.1.1.64, тестостерон 17β дегидрогеназа (NADP⁺). Реакция: тестостерон + NADP+ ↔ андрост-4-ен-3,17-дион + NADPH. Генетика и биохимия. Различают минимально три типа 17βг.д. • Тип 1 (*109684, 17q11–q12, ген EDH17B2). • Тип 2 (*109685, 16q24.1–q24.2, ген HSD17B2). • Тип 3 (тестикулярная форма). • Мужской псевдогермафродитизм (264300) развивается при мутации гена, кодирующего тип 3 фермента. • Семейные формы поликистозной болезни яичника — результат мутации генов HSD17B2 и EDH17B2.

18β Гидроксистероид дегидрогеназы н., см. «Н. кортикостерон метил оксидазы».

20α- Гидроксистероид дегидрогеназы н., см. «3β-Дегидрогеназа» в статье «Синдром адреногенитальный».

4- Гидроксифенилпируват гидроксилазы н., см. «Тирозинемия».

25- Гидроксихолекальциферол 1α- гидроксилазы н., см. «Рахит наследственный».

Гипоксантин гуанин фосфорибозилтрансферазы н. Полная н. фермента (КФ 2.4.2.8) приводит к развитию синдрома Леша – Найена При частичной н. развиваются острый подагрический артрит и нефролитиаз без неврологических проявлений. См. также «Гиперурикемия», «Синдром Леша–Найена ».

Гистидиназа (*235800, КФ 4.3.1.3, ген HAL, 12q22–q23, ρ) катализирует превращение гистидина в урокановую кислоту, расщепляемую уроканазой. При н.г.: гистидинемия, отставание в умственном развитии. Синонимы: гистидин аммоний-лиаза, гистидаза, гистидин α-дезаминаза. Примечание: гистидинемия — самый частый врождённый дефект метаболизма в Японии (1:8 400).

Гликоген синтетазы н., см. «Гликогенозы».

Глицерат дегидрогеназы н., см. «Оксалоз».

Глицерол киназы н. (*307030, КФ 2.7.1.30, Xp21.3–p21.2, ген GK, ℵ). При н.ф.: задержка роста, отставание в умственном развитии, остеопороз, патологические переломы, гипоплазия коры надпочечников с адренокортикальной недостаточностью, миопатия, рвота, метаболический ацидоз, гиперглицеролемия, глицеролурия.

Глутамат декарбоксилаза (КФ 4.1.1.15, кофактор — пиридоксальфосфат, 2 локуса: 2q31 [ген GAD1, *266100], 10p11.23 [ген GAD2, 138275]) катализирует превращение глутаминовой кислоты в ГАМК. Мутации гена GAD1 (ρ) ведут к развитию фатальных и рано манифестирующих судорожных припадков, развивающихся ещё у плода.

Глутаматформилтрансфераза (*229100, формиминотрансфераза, КФ 2.1.2.5). При н. фермента (ρ) развивается формиминоглутаматацидурия с отставанием в умственном и физическом развитии и мегалобластной анемией.

γ- Глутамилтрансфераза (*231950, γ-глутамилтранспептидаза, КФ 2.3.2.2, ген GGT1; другая форма — ген GGT2 [137181, 22q11.12]) катализирует перенос глутамила глутатиона на разные аминокислоты и дипептидные акцепторы. При дефектах гена GGT1 (ρ): глутатионурия, умственная отсталость.

γ- Глутамилцистеин синтетаза (*230450, КФ 6.3.2.2, глутамат-цистеин лигаза [каталитическая СЕ, ген GLCLC, локус 6p12; регуляторная СЕ, ген GLCLR, локус 1p21–p22], ρ). Клинически: гемолитическая анемия, позднего начала спиноцеребеллярная дегенерация, атаксия.

Глутарил - КоА дегидрогеназы н., см. «Глутарацидурия».

Глутатион пероксидаза (КФ 1.11.1.9) катализирует восстановление пероксидов, оказывая тем самым протективный эффект на клетки. 4 гена GPX кодируют 4 формы фермента: эритроцитов и печени (*138320, GPX1, 3q11–q12), гастроинтестинальная (*138319, GPX2, 14q24.1), плазмы (*138321, GPX3, хр. 5) и яичка (*138322, GPX4). При н. г.п.1 (ρ) развивается гемолитическая анемия.

Глутатион редуктаза (*138300, КФ 1.6.4.2, 8p21.1, ген GSR, ρ). При н. фермента — гемолитическая анемия.

Глутатион синтетаза (601002, КФ 6.3.2.3, 20q11.2, ген GSS). При н. фермента (231900, ρ) — врождённый дефект метаболизма в виде массивной экскреции 5-оксипролина, повышенного содержания 5-оксипролина в крови и СМЖ; тяжёлый метаболический ацидоз, наклонность к гемолизу, неврологическая симптоматика. Возможны генерализованная формы и форма с поражением исключительно эритроцитов.

Глюкозамин -6- сульфатазы н., см. «Мукополисахаридозы».

Глюкозамин -6- сульфатсульфатазы н., см. «Мукополисахаридозы».

Глюкозо6фосфат дегидрогеназы н. Фермент (Г-6-ФД, КФ 1.1.1.49, *305900, Xq28) необходим для поддержания внутриклеточного содержания восстановленных нуклеотидов. Наследуемая н. фермента имеет множество форм (более сотни аллельных вариантов), приводя к развитию анемий, включая анемии новорождённых, хронические несфероцитарные гемолитические анемии и др. См. также «Фавизм».

Глюкозо - 6 - фосфат изомеразы н. (*172400, КФ 5.3.1.9, 19q13.1, ген GPI, не менее 5 аллелей, ℜ, ρ) приводит к развитию хронической гемолитической несфероцитарной анемии. Клинически: гемолитические кризы, желтуха, пигментные камни желчевыводящих путей, спленомегалия, мышечная слабость, атаксия, отставание в развитии. Синонимы: фосфоглюкозоизомераза, фосфогексозоизомераза, фосфогексозомутаза, оксоизомераза, гексозофосфатизомераза.

β Глюкоцереброзидазы н. (*230800, βглюкозидаза кислая, КФ 3.2.1.45, 1q21, ген GBA, около 50 дефектных аллелей, ρ). При дефектах гена GBA развивается болезнь Гоше.

β Глюкуронидазы н. (КФ 3.2.1.31), см. «Мукополисахаридозы».

Глюкуронил трансферазы н., см. «Синдром Криглера–Найара ».

Гомогентизат -1,2- диоксигеназа, см. «Алкаптонурия».

Гомоцистеин: метилтетрагидрофолат метилтрансферазы н., см. «Н. метионин синтетазы», «Ацидурия метилмалоновая».