Краткое содержание. Наследственные болезни. Причины и характер протекания наследственных болезней. Наследственность. Механизмы, лежащие в основе комбинативной изменчивости. Кроссинговер. Мутационная изменчивость. Генные мутации. Геномные мутации. Хромосомные мутации. Спонтанные и индуцированные мутации. Стресс и нестабильность генома. Полиплоидия. Анеуплоидия. Мозаицизм. Причины хромосомных аберраций. Генные болезни. Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования. Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования. Х-сцепленное наследование (доминантное и рецессивное). Хромосомные болезни. Механизмы геномных мутаций. Аномалии в системе половых хромосом (синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера, Трисомия-Х, Синдром-47, ХУУ). Синдром Мартина-Белла (синдром ломкой Х-хромосомы). Синдром Дауна. Синдром «кошачьего крика». Синдром Эдвардса (трисомия 18). Синдром Вольфа-Хиршхорна. Синдром де Груши. Синдром Лежена (делеция 5 хромосомы). Синдром Орбели. Синдром Патау (трисомия 13). Синдром Реторе. Трисомия по 8 хромосоме. Фенилкетонурия. Синдром Вильямса (СВ). Деятельность медико-генетических консультаций. Показания для направления на медико-генетическое консультирование. Задачи и этапы медико-генетического консультирования. Штат медико-генетической консультации. Шизофрения. Депрессивное расстройство. Болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие, деменция) Умственная отсталость и задержка умственного развития Синдром Мартина – Белла. Фенилкетонурия.
Медико-генетическое консультирование (МГК) - профессиональная оценка риска наследственных и врожденных болезней у членов семьи (в том числе, и еще не родившихся). МГК показано: больным, у которых наследственное заболевание вызвано мутацией одного или двух аллельных генов (известно около 1500 подобных болезней, в том числе около 400 аномалий обмена веществ); больным, у которых наследственное заболевание связано с изменением кариотипа - числа и структуры хромосом (так называемые хромосомные болезни: болезнь Дауна, синдромы Клайнфельтера, Шерешевского - Тернера и другие); больным, у которых наследственное заболевание связано с полигенным наследованием и проявляются под воздействием неблагоприятных факторов внешней среды (например, гипертоническая болезнь, некоторые формы ожирения и др.); родительским парам, у которых уже имеется ребёнок с врождённым дефектом, таких родителей интересует степень риска повторного рождения ребёнка с наследственным заболеванием; здоровым людям, которых беспокоит возможность появления наследственного заболевания в связи с наличием заболеваний у родственников; супружеским парам, состоящим в кровном родстве; женщинам старше 35 лет, собирающимся стать матерью. Этапы медико-генетического консультирования: анализ родословной пробанда; оценка типа наследования интересующего признака; оценка степени риска возникновения наследственно-обусловленного заболевания (низкая – до 5% - для болезней, характеризующихся незначительным риском или полным отсутствием риска;средняя – 6-20% - для наследственных заболеваний, вызванных мутациями, а также хромосомных болезней с полигенным типом наследования;высокая - выше 20-25 %, для болезней с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и сцепленным с полом типом наследования); последующее наблюдение пробанда. Основные вопросы, поднимаемые в процессе медико-генетического консультирования. Имеются ли у Вас и Ваших кровных родственников наследственные болезни? Являетесь ли Вы и Ваши родственники здоровыми носителями генов таких болезней?Какова вероятность того, что у Вашего будущего ребенка может проявиться наследственное заболевание?Каковы тяжесть течения, возможности лечения и реабилитации при этой болезни?Существует ли возможность дородовой диагностики такого заболевания?
Хромосомные синдромы — клинические состояния, обусловленные нарушением числа или структуры хромосом, т.е. избытком и (или) нехваткой генетического материала, локализованного в той или иной хромосоме (или хромосомах). Под хромосомными аберрациями понимают изменения структуры хромосом, вызванные их разрывами, с последующим перераспределением, утратой или удвоением генетического материала. Полиплоидия – увеличение количества хромосом, кратное гаплоидному (n). Анеуплоидия – изменение нормального количества хромосом, не кратное гаплоидному:а) отсутствие одной хромосомы из пары гомологичных хромосом (моносомия);б) появление добавочной, третьей, хромосомы (трисомия) в какой-либо паре хромосом.
«Поломки» хромосом. Нарушения структуры хромосом при общем нормальном их числе в кариотипе - различные типы их «поломок»: транслокация (обмен сегментами между двумя негомологичными хромосомами); делеция (выпадение части хромосомы), кольцевые хромосомы и т. д.
Хромосомные синдромы можно подразделить на две группы: синдромы, связанные с аномалиями половых хромосом и синдромы, обусловленные изменением числа или структуры аутосом. Синдромы первой группы в типичных случаях характеризуются первичной дисгенезией гонад, тогда как другие нарушения онтогенеза выражены непостоянно. К аномалиям половых хромосом относятся: синдром Шерешевского — Тернера, синдром полисомии X, синдром Клайнфельтера, синдром XYY. Вторая группа в целом клинически проявляется глубокой задержкой нервно-психического развития и комплексом более или менее выраженных врожденных пороков и аномалий развития. К синдромам, обусловленным аномалиями аутосом, относятся: болезнь Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром «кошачьего крика» и др.
Первая группа хромосомных синдромов. Синдром Шерешевского-Тернера. Данный синдром связана с наличием в кариотипе носительниц только одной Х хромосомы.Фенотипически больные характеризуются маленьким ростом, имеют маленькую нижнюю челюсть, оттопыренные уши, короткую шею с крыловидными складками, низко расположенную нижнюю линию роста волос на шее, широкую грудную клетку с далеко расставленными сосками, при этом соски втянуты, часто имеется искривление рук в области локтевых суставов, выпуклые ногти на коротких пальцах рук (Рисунок 6).
Синдром Шерешевского-Тернера встречается с частотой одна на три тысячи родившихся девочек. В период полового созревания вторичные половые признаки не развиваются (молочные железы недоразвиты, оволосение на лобке и в подмышечных впадинах не выражено). Менструация отсутствует. Синдром Шерешевского-Тернера может сопровождаться косоглазием, опущением века, дальтонизмом. Скачок роста в подростковом периоде отсутствует и конечный рост больных не превышает 150 см.
В работе Temple, C.M. 
(2002) с участием детей в возрасте 9-12 лет с синдромом Шерешевского-Тернера было установлено, что у таких детей страдают функции беглости устной и письменной речи, при этом их словарный запас является достаточно хорошим. Трудности, которые такие дети испытывают при выполнении задач составления рассказа, могут быть связаны с отдельными нарушениями процесса поиска информации, нарушениями кратковременной памяти или процессами извлечения слов из памяти.
Рисунок 6. Вид больной с синдромом Шерешевского-Тернера
По данным Power, T. и др. (2014), смертность больных с синдромом Шерешевского-Тернера от трех до 9 раз выше, чем в общей популяции. Причины смерти при синдроме Тернера часто связаны с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как расслоение аорты, врожденные сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца и сосудов головного мозга, эпилепсия, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, пневмония, хронические заболевания печени.
Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщин. У женщин вместо двух Х-хромосом в этом случае может быть три Х-хромосомы и больше—47, XXX, 48, ХХХХ и др. Впервые данный синдром выделил П.Я. Якоб у женщин со средним ростом, половым инфантилизмом и аменорреей. Эти женщины имеют телосложение по женскому типу, однако изредка у них встречается мужское телосложение, жесткие волосы. В одних случаях отмечается аменоррея, бесплодие, аномалии скелета, умственный дефект. В других случаях такие женщины способны к деторождению и могут дать здоровое потомство, так как во время мейоза половина их яйцеклеток получает нормальный кариотип с одной Х-хромосомой, а вторая половина с двумя Х-хромосомами. Наиболее характерным признаком для таких больных является умственный дефект (олигофрения). Нередко отмечается сочетание с другими заболеваниями, в частности с шизофренией. У этих больных также отмечаются депигментированные участки на коже, белая прядь волос, аномалии скелета и пр. На кончиках пальцев у них превалируют дуговые узоры, вследствие чего уменьшен дельтовый индекс и гребневый счет. При хромосомном наборе 49, ХХХХХ дети мало жизнеспособны и обычно погибают в первые годы жизни. В настоящее время диагноз быстро ставится на основании исследования полового хроматина. Синдром трисомии-Х может сочетаться с врожденным пороком сердца и дебильностью, с недоразвитием щитовидной железы и замедленным психическим развитием (ЗПР).
Синдром трисомии-X встречается с частотой около 0,13 % среди здоровых детей. У больных трисомией-X в кариотипе 47 хромосом и два тельца Барра в соматических клетках, повышенное выделение гонадотропинов и уменьшенное выделение эстрогенов. Иногда встречаются варианты с 4-5 Х-хромосомами. Увеличение числа Х-хромосом сопровождается более тяжелым половым инфантилизмом и более глубокой степенью дебильности.
Причины трисомии-X заключаются в нерасхождении ХХ-хромосом при мейозе или на ранних стадиях деления зиготы. На возникновение данной патологии у плода может оказать влияние пожилой возраст матери, сифилис, алкоголизм. Имеются описания семей с передачей патологического кариотипа в нескольких поколениях. Эффективного лечения таких больных пока не имеется, при этом рекомендуется введение половых гормонов.
Есть указания на изменения в ЭЭГ у носительниц синдрома полисомии по Х-хромосоме. Так, в работе Grosso, S. и др. (2004) у 5 из 7 участниц с данным синдромом были обнаружены эпилептиформная активность и аномалии ЭЭГ, а также пароксизмальная активность в задних областях (в височно-теменно-затылочной областях) с комплексными парциальными приступами, которые хорошо снимаются противоэпилептическими препаратами.
Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков. Больные с классическим вариантом синдрома имеют кариотип 47, XXY. Возможны и другие кариотипы, а у 10% больных выявляется мозаицизм 46,XY/47,XXY, встречаются и более редкие кариотипы: 48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. Синдром обычно проявляется в подростковом возрасте как задержка полового развития. Для синдрома Клайнфельтера характерен фенотипический полиморфизм. Наиболее частые признаки: высокорослость, непропорционально длинные ноги, евнухоидное телосложение, маленькие яички (длинная ось менее 2 см). Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу (Рисунок 7).
Рисунок 7. Внешний вид здорового мужчины (слева) и больного с синдромом Клайнфельтера (справа)
Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ, эпилептические припадки.
В работе Grosso, S. и др. (2004) с участием 17 пациентов с синдромом Клайнфельтера эпилептиформная активность и аномалии ЭЭГ были обнаружены у 3 человек.
При синдроме ХYY ребенок мужского пола рождается с дополнительной У-хромосомой. Синдром впервые был обнаружен в 1961 году. Причиной возникновения синдрома является нерасхождение Y-хромосом в анафазе II в процессе сперматогенеза. В результате появляется сперматозоид, несущий вторую Y-хромосому, в результате оплодотворения которым появляется ребёнок с 47 хромосомами в кариотипе (47 XYY). Синдром не является наследуемым состоянием, риск рождения второго ребёнка с этим синдромом не выше, чем в среднем в популяции. Частота появления — примерно 1 на 1000 мужчин.
Несмотря на наличие лишней хромосомы, сперма XYY мужчины обычно несёт нормальный набор хромосом, ввиду того, что лишняя Y-хромосома элиминируется. Риск появления детей с хромосомными заболеваниями у большинства мужчин с XYY-синдромом не отличается от такого же риска у мужчины с нормальным генотипом.
Наличие второй Y-хромосомы в большинстве случаев не ведёт к каким-либо физическим отклонениям. Однако мужчины с XYY-синдромом имеют некоторые особенности. При рождении они имеют нормальный рост, но часто растут в детстве быстрее, чем сверстники. В среднем, во взрослом состоянии носитель выше, чем 75 % мужчин того же возраста. Фертильность чаще всего не нарушена, обычно такие мужчины гетеросексуальны и имеют нормальную сексуальную функцию. Тем не менее, описаны случаи существенного снижения фертильности, вплоть до бесплодия. У небольшого числа носителей также повышен уровень половых гормонов, связанных со сперматогенезом, что может вести к бесплодию ввиду нарушения образования спермы. IQ находится в пределах нормы, но часто несколько ниже, чем у родных братьев и сестёр. Примерно половина носителей имеет проблемы с обучением, в частности, могут быть нарушения речи и чтения. Может быть повышен риск поведенческих проблем, таких как синдром гиперактивности, мужчины с XYY синдромом часто импульсивны и эмоционально незрелы.
Синдром Мартина – Белла (синдром ломкой, или фрагильной Х-хромосомы). В 1934 году Дж. Мартином и Джулией Белл впервые была описана семья, где умственная отсталость наследовалась сцепленно с полом. В этой английской семье было 11 мужчин с олигофренией и две женщины с лёгкой степенью умственной отсталости. В 1969 году H.Lubs, проводя цитогенетическое обследование, выявил у больного с синдромом Мартина-Белла вторичную перетяжку на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq27-28. Частота распространения — 1:1000-1:2000 новорожденных мальчиков. Название синдрома объясняется особой формой строения Х-хромосомы, которая имеет хорошо заметную перетяжку на конце длинного плеча.
Синдром ломкой Х хромосомы развивается в результате мутации гена FMR1 в Х хромосоме. Мутация в этом гене встречается приблизительно у одного из 2000 мужчин и у одной из 259 женщин. Генетический механизм заболевания связан с увеличенным количеством тринуклеотидных повторов (CGG - цитозин-гуанин-гуанин) в соответствующем участке перетяжки Х-хромосомы. В норме число повторов не должно превышать 50. Количество повторов от 50 до 200 считается премутацией (заболевание у таких людей в типичной форме не проявляется, но высока вероятность того, что оно проявится у их потомков), выраженная картина болезни наблюдается при наличии более 200 повторов. Экспансия тринуклеотидных повторов происходит во время гаметогенеза. Переход от состояния предмутации к полной мутации возможен только при передаче гена от матери, то есть «утяжеление» аллеля происходит во время оогенеза.
Для данного заболевания характерно явление антиципации, т.е. усиление тяжести заболевания от поколения к поколению. Это связано с нарастанием числа тринуклеотидных повторов в мутировавшем участке хромосомы.
Мутация гена FMR1 приводит к подавлению транскрипции белка FMR1. У здоровых индивидов FMR1 регулирует значительную популяцию мРНК: FMR1 играет важную роль в обучении и запоминании, а также принимает участие в развитии аксонов, формировании синапсов, появлении и развитии нервных связей (Bassell G.J. и др., 2008).
Для больных характерны некоторые морфологические признаки, которые не всегда отчетливо проявляются (высокий выпуклый лоб, крупные уши и челюсти, крупные кисти рук, увеличенные яички). Умственное развитие колеблется между значениями IQ от 30 до 65 (иногда в границах нормы). Речь изобилует повторами, часто встречается своеобразное заикание. Для детей характерна двигательная расторможенность и симптомы аутизма (ребенок избегает глазного контакта, производит стереотипные движения руками, испытывает страхи). Даже при легкой степени интеллектуальной недостаточности дети с трудом овладевают навыками счета и письма. Дети с ломкой Х-хромосомой имеют своеобразную электроэнцефалограмму.
Синдром ломкой Х хромосомы — сцепленное с полом доминантное заболевание с редуцированной пенетрантностью (Garber KB, V и др., 2008).
Мужчины имеют одну Х хромосому, соответственно, если она содержит мутантный аллель, у носителя развивается заболевание. Женщины несут две Х хромосомы, таким образом, их шанс получить нормальный аллель удваивается. Женщина с мутантным геном FMR1 может иметь симптомы болезни или быть здоровой. Несмотря на то, что вторая Х хромосома может служить резервной копией, только одна Х хромосома активна в каждой отдельной клетке, вследствие Х инактивации.
Мужчина с ломкой Х хромосомой не может передать её ни одному из сыновей, только всем дочерям. Женщина с одной мутантной хромосомой имеет одинаковые шансы передать её как дочерям, так и сыновьям с 50 % вероятностью.
Вторая группа хромосомных синдромов. Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия по 21 хромосоме, клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Джоном Лэнгдоном Дауном. По его имени и названа эта болезнь - синдром (или болезнь) Дауна. Связь между происхождением врождённого синдрома и изменением количества хромосом была выявлена только в 1959 году французским генетиком Жеромом Леженом. Средняя частота рождения детей с синдромом Дауна - 1 случай на 1000 родов, при этом синдром Дауна является следствием нерасхождения хромосом.
Помимо трисомии 21 хромосомы, являющейся наиболее частой причиной синдрома Дауна (Рисунок 8), существует ещё две формы синдрома Дауна: транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 15, реже на 14, ещё реже на 21, 22 и Y-хромосому) — 4 % случаев, и мозаичный вариант синдрома. При мозаицизме нерасхождение хромосом 21 пары возникает в клетке зародыша на ранних стадиях его развития, в результате чего нарушение кариотипа затрагивает только некоторые ткани и органы. Данный вариант развития синдрома Дауна называется «мозаичный синдром Дауна» (46, XX/47, XX, 21). Такая форма синдрома является, как правило, более лёгкой (в зависимости от обширности изменённых тканей и их расположения в организме), однако более трудна для пренатальной диагностики. По данному типу синдром появляется в 1—2 % случаев.
Возраст матери влияет на шансы зачатия ребёнка с синдромом Дауна. Если матери от 20 до 24 лет, вероятность этого 1 к 1562, до 30 лет — 1 к 1000, от 35 до 39 лет — 1 к 214, а в возрасте старше 45, вероятность 1 к 19. Хоть вероятность и увеличивается с возрастом матери, 80 % детей с данным синдромом рождаются у женщин в возрасте до 35 лет. Это объясняется более высокой рождаемостью в данной возрастной группе. По последним данным отцовский возраст, особенно если отец старше 42 лет, также увеличивает риск синдрома.
Рисунок 8. Кариотип (хромосомный набор) человека с синдромом Дауна. В 21-й паре три хромосомы вместо двух
Синдром Дауна встречается как у людей, так и у других видов (например, был обнаружен у обезьян и мышей). Ребёнок с синдромом Дауна обладает рядом характерных черт: плоское лицо, открытый рот, увеличенный язык, маленький нос и т. д., пороки развития внутренних органов и систем, сниженный уровень интеллекта, дерматоглифические особенности. Степень проявления задержки умственного и речевого развития зависит как от врождённых факторов, так и от занятий с ребёнком. Дети с синдромом Дауна обучаемы. Коэффициент интеллекта лиц с синдромом Дауна колеблется в пределах 20-60 единиц. Большинство больных не могут жить самостоятельно. Продолжительность жизни взрослых с синдромом Дауна увеличилась и составляет более 50 лет. Многие люди с данным синдромом вступают в браки. У мужчин наблюдается ограниченное число сперматозоидов, большинство мужчин с синдромом Дауна бесплодны. У женщин наблюдаются регулярные месячные. Около 50 % женщин с синдромом Дауна могут иметь детей. 35—50 % детей, рождённых от матерей с синдромом Дауна, рождаются с синдромом Дауна или другими отклонениями.
Синдром Патау (Patau Syndrome) - хромосомное заболевание человека, при котором в соматических клетках присутствует три хромосомы 13 (вместо двух). Трисомия 13 впервые описана датским врачом и ученым Эразмусом Бартолином в 1657. Хромосомная природа данного заболевания была открыта врачом Клаусом Патау в 1960 году. Частота встречаемости синдрома Патау составляет 1:7000-1:14000. Между частотой возникновения синдрома Патау и возрастом матери прослеживается зависимость, как и в случае синдрома Дауна. 25 % случаев синдрома Патау — следствие транслокации с вовлечением хромосом 13-й пары. Соотношение полов при синдроме Патау близко к 1:1. Характерным осложнением беременности при вынашивании плода с синдромом Патау является многоводие: оно встречается почти в 50 % случаев Синдрома Патау. При синдроме Патау наблюдаются тяжелые врожденные пороки. Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них выявляются умеренная микроцефалия, нарушение развития различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, короткая шея. У 80 % новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезёнки, эмбриональная пупочная грыжа. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое, выявляются пороки развития половых органов. Для синдрома Патау также характерна задержка умственного развития. В связи с тяжёлыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы (95 % — до 1 года). Однако некоторые больные живут в течение нескольких лет. В развитых странах имеется тенденция к увеличению продолжительности жизни больных синдромом Патау до 5 лет (около 15 % детей) и до 10 лет (2 — 3 % детей). Оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.
Синдром Эдвардса - синдром трисомии 18 хромосомы. Описан в 1960 году Джоном Эдвардсом. Частота встречаемости в популяции примерно 1:7000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей, однако связь синдрома Эдвардса у ребенка с возрастом матери менее выражена, чем в случаях трисомии хромосомы 21 и 13. Для женщин старше 45 лет риск родить больного ребёнка составляет 0,7 %. Девочки с синдромом Эдвардса рождаются в три раза чаще мальчиков. Частота появления синдрома Эдвардса составляет ~ 1:3000 зачатий и 1:6000 рождений живых детей. Хотя женщина в 20 или 30 лет также может родить ребёнка с синдромом Эдвардса, риск рождения больного ребёнка увеличивается с возрастом. В одном случае из десяти наблюдается мозаицизм в явлении трисомии 18: лишнюю хромосому несут не все клетки организма. Это говорит о том, что нерасхождение хромосом произошло на ранней стадии развития зародыша, а все клетки с трисомией — потомки неправильно поделившейся клетки зародыша. Дети с трисомией 18 рождаются с низким, в среднем 2177 г. весом. При этом длительность беременности — нормальная или даже превышает норму. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны. Чаще всего возникают аномалии мозгового и лицевого черепа. Нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие. Глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка, а часто и козелок отсутствуют. Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80 % случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщён и укорочен. Типичным признаком является перекрывание V пальцем кисти IV и II пальцем III. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмечаются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и лёгочной артерии. У всех больных - выраженная умственная отсталость, снижение мышечного тонуса. Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60 % детей умирают в возрасте до 3 мес., до года доживает лишь 5-10 %. Основной причиной смерти служат остановка дыхания и нарушения работы сердца. Оставшиеся в живых — глубокие олигофрены. Кроме трисомии 18, присутствующей во всех клетках организма, а также мозаичной трисомии 18, возможна и частичная трисомия. При этом часть хромосомы 18 присоединяется к другой хромосоме. Такой эффект называется транслокация, и он может произойти как при созревании гамет, так и после оплодотворения, в клетках зародыша. В клетках организма при этом оказываются две гомологичные хромосомы 18 и, дополнительно, часть хромосомы 18, прикреплённая к другой хромосоме. У людей, страдающих частичной трисомией 18, аномалии проявляются слабее, нежели при типичном синдроме Эдвардса.
Синдром «кошачьего крика» (синдром Лежена, синдром 5р-) проявляется умственной отсталостью, характерными чертами лица, множественными аномалиями равития, в грудном возрасте - плачем, напоминающим мяуканье. Заболевание развивается в результате хромосомного нарушения, когда в наборе хромосом отсутствует одно плечо хромосомы № 5. Частота синдрома достаточно велика для делеционных синдромов - 1:45000, среди детей с задержкой умственного развития - 1:350. Описаны мозаичные формы. Цитогенетически в большинстве случаев выявляется делеция с утратой от трети до половины короткого плеча 5-й хромосомы, реже наблюдается полная утрата короткого плеча. Дети с этим синдромом, как правило, рождаются после нормально протекавшей беременности. В неонатальном периоде состояние у них резко ухудшается: имеют место приступы цианоза, снижение двигательной активности, угнетение сосательного рефлекса, рвота. Клиническая картина синдрома довольно сильно варьирует у отдельных больных по сочетанию врожденных пороков развития органов. Наиболее характерный признак – «кошачий крик» - обусловлен изменением гортани. У большинства больных имеются те или иные изменения мозгового черепа и лица: лунообразное лицо, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, высокое небо, плоская спинка носа, деформация ушных раковин, катаракта, узкие глазные щели, страбизм, вдавленная переносица. Часто наблюдаются врожденные пороки сердца, почек, косолапость, и другие признаки. Выраженность клинической симптоматики меняется с возрастом. «Кошачий крик», мышечная гипотония, лунообразность лица с возрастом исчезают, а микроцефалия выявляется более отчетливо, прогрессирует психомоторное недоразвитие, косоглазие. Продолжительность жизни больных зависит от выраженности клинической картины в целом, тяжести врожденных пороков внутренних органов (прежде всего, сердца), уровня оказываемой медицинской помощи.
Синдром Вольфа-Хиршхорна. Синдром Вольфа-Хиршхорна или синдром делеции короткого плеча хромосомы 4 встречается с частотой 1:100 000. Фенотип включает следующие признаки: пренатальная гипотрофия, умеренная микроцефалия с асимметрией черепа, дефекты скальпа по средней линии черепа, гемангиомы, выступающие надбровные дуги, широкое межбровье, высокий лоб с глубокой кожной складкой, расходящийся страбизм, антимонголоидный разрез глаз, клювовидный нос с широким основанием, расщелина губы и нёба. Ушные раковины низко расположены. Шея короткая и тонкая, туловище вытянутое, аномалии ребер и позвоночника (расщелины, недоразвитие тел и дужек позвонков в шейном и пояснично-крестцовом отделах), тонкие конечности, длинные первые пальцы кистей, деформированные стопы. Нередко выявляются пороки сердца, мочеполовой системы, пороки ЦНС. Характерны отставание в физическом развитии, судорожные припадки и грубая задержка умственного развития. Прогноз неблагоприятный и зависит от тяжести пороков внутренних органов. Обычно больные умирают в возрасте до одного года, но известен случай диагностики синдрома у человека 20 лет.
Синдром частичной моносомии 13q-. Синдром частичной моносомии 13q- или синдром Орбели, встречается с частотой 1:100 000.В кариотипе - либо с образование на длинном плече хромосомы 13 делеции сегмента q14, либо утрата этого сегмента в результате образования кольцевой хромосомы 13. Может наблюдаться мозаицизм по этим перестройкам хромосом. Микроцефалия. Лицо асимметричное, широкая выступающая спинка носа (переходит без впадины на лобную кость - «греческий профиль»), катаракта. Рот небольшой, верхняя губа короткая, «зубы кролика», нёбо высокое, подбородок маленький, большие диспластичные ушные раковины. Шея короткая, иногда с крыловидными складками кожи. Неправильное расположение пальцев рук и ног, аномалии ногтей, косолапость, вывих тазобедренных суставов. У мальчиков выявляются: крипторхизм, недоразвитие мошонки и полового члена. Резко задержано психомоторное и физическое развитие. Продолжительность жизни больных зависит от наличия грубых пороков развития (обычно она не более года). При этом описаны случаи стертой симптоматики у больных старше 40 лет.
Синдром де Груши (синдром моносомии 18р-) встречается с частотой 1:60 000. В большинстве случаев возникает в результате делеции, возникшей в гаметогенезе у одного из родителей. Известны варианты мозаичной формы синдрома. Фенотип включает: низкорослость, краниофациальный дисморфизм (маленькая окружность черепа без истинной микроцефалии), катаракта, широкая и уплощенная переносица, страбизм, короткая верхняя губа, плоские и широкие края губ. Ушные раковины низко расположены, деформированы. Шея короткая, с низким ростом волос. Грудная клетка вдавленная, широко расставленные соски. Плоскостопие. Часто выявляются пороки сердца и крупных сосудов, пороки половых органов. Во многих случаях наблюдается алопеция (часто тотальная). С учетом поражения ЦНС больные могут быть разделены на две группы: с грубой патологией мозга и без таковой. Продолжительность жизни резко снижена, вместе с тем описан больной в возрасте 61 года.
Синдром Реторе. Синдром трисомии 9р. Синдром трисомии по короткому плечу хромосомы 9 или синдром Реторе - это вторая по частоте встречаемости (после синдрома Дауна), но уже не полная, а частичная трисомия, возникающая в результате транслокации. Как правило, в транслокацию при этом синдроме вовлекаются хромосомы 15 и 22. Описаны случаи «чистой» (без транслокаций) трисомии 9р, а также случаи, ставшие результатом дупликаций изохромосом по короткому плечу или результатом центрического разрыва. Транслокация — тип хромосомных мутаций, при которых происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому. Отдельно выделяют реципрокные транслокации, при которых происходит взаимный обмен участками между хромосомами, и Робертсоновские транслокации, или центрические слияния, при которых происходит слияние акроцентрических хромосом с полной или частичной утратой материала коротких плеч. Синдром Реторе наиболее распространен среди детей-олигофренов. Фенотип характеризуется множеством выраженных признаков: круглый череп, микроцефалия, большой широкий родничок, переходящий в лобный шов, смещение зрачка к внутреннему углу радужки, страбизм с нарушением рефракции, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, широкий кончик носа, ноздри обращены вниз. Верхняя губа очень короткая, обнажены клыки, «конские зубы», нижняя губа вывернута, углы рта опущены. При открывании рта выявляется выраженная асимметрия лица. Ушные раковины большие, нормально или низко расположенные. Шея короткая, иногда выявляются крыловидные складки кожи. Грудная клетка воронкообразная, соски широко расставлены. Наблюдаются грыжи, деформация позвоночника. Руки короткие, ладони длинные. Ступни деформированы. Ногти диспластичные, когтеобразные. Волосы редкие или вообще отсутствуют. У каждого четвертого больного обнаруживается врожденный порок сердца. Дерматоглифичекие маркеры синдрома Реторе - увеличение дуг и снижение общего гребневого счета, отсутствие или слияние подпальцевых трирадиусов. Задержка умственного развития выявляется уже с первого месяца жизни. Физическое развитие задержено незначительно. При отсутствии грубых пороков продолжительность жизни обычная.
Синдром трисомии 8 встречается с частотой 1:50 000 человек. Преобладает мозаичная форма (84%). Клинические различия между мозаичной и трисомной (16%) формами отсутствуют. Дети обычно рождаются доношенными, со средней массой тела. Фенотип включает черепно-лицевой дисморфизм: большой квадратный череп, выступающий лоб с выраженными лобными буграми. Встречаются страбизм, широкая спинка носа, высокое нёбо, расщелина твердого и мягкого нёба, вывернутая нижняя губа, диспластичные низко расположенные ушные раковины. Шея короткая и широкая, с низким ростом волос, волосы тонкие и вьющиеся. Характерны множественные изменения опорнодвигательного аппарата. Туловище длинное, диспластичный скелет: ребра узкие, дополнительные ребра, слияние ребер и позвонков, сколиоз, кифоз, запавшая грудина. Движения в суставах (особенно коленных) ограничены, часто отсутствует надколенник. Пальцы рук и ног длинные, тонкие, диспластичные. Характерны пороки мочевой системы, гениталий.Дерматоглифика: глубокие складки на ступнях и ладонях, увеличение количества дуг и ульнарных петель со снижением общего гребневого счета на пальцах. Выражена задержка физического и интеллектуального развития.
Фенилкетонурия - тяжелая умственная отсталость может возникать и в результате наследственных заболеваний, связанных с ошибками метаболизма. Фенилкетонурия является рецессивным аутосомным моногенным заболеванием, связанным с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Дети, родившиеся с таким диагнозом, еще некоторое время назад были обречены на тяжелую умственную отсталость, поскольку поступающий с пищей фенилаланин не подвергался необходимым превращениям. В результате страдали функции мозга. Сейчас можно избежать столь тяжелых последствий, если сразу же после рождения больного ребенка исключить из пищи продукты, содержащие фенилаланин. Такие диеты разработаны и применяются. Ген фенилкетонурии локализован на 12 хромосоме. В последнее время установлено, что причиной фенилкетонурии могут быть более 100 разнообразных мутаций этого гена, которые могут вызывать разные степени умственной отсталости. Кроме фенилкетонурии на уровень умственного развития могут влиять и другие наследственные нарушения обмена веществ. Причиной умственной отсталости в таких случаях, как правило, является плейотропный (множественный) эффект действия генов, поскольку нарушения метаболизма приводят к системным нарушениям развития, затрагивающим в том числе и мозг.
Синдром Вильямса (синдром «лица эльфа») - редкое генетическое отклонение, с предполагаемым уровнем возникновения - 1 из 25000 рожденных, связанное с делецией участка на котором находится около 26 генов расположенного на длинном плече 7-й хромосомы (7q11.23) (Korenberg и др., 2000). Синдром, позже получивший название синдрома Вильямса, описан в 1961 году кардиологом из Новой Зеландии Дж. Вильямсом, который выделил среди своих пациентов людей, которые также имели схожую внешность и умеренную умственную отсталость. Больные имеют особое строение лица, в специальной литературе называемое «лицом эльфа». Для них характерны широкий лоб, разлёт бровей по средней линии, опущенные вниз полные щёки, большой рот с полными губами (особенно нижней), плоское переносье, своеобразная форма носа с плоским тупым концом, маленький, несколько заострённый подб