Шизофрения. Шизофрения является одним из распространенных психических заболеваний. Ее встречаемость среди населения составляет около 1%. Для шизофрении характерны нарушения процессов мышления, восприятия, волевой и эмоциональной сферы. Возможно, шизофрения не является единым заболеванием, а представляет собой группу расстройств.Среди родственников больных шизофренией частота заболевания выше, чем в популяции.Риск заболевания повышается с увеличением степени родства: для родственников первого колена он составляет около 10 %; если оба родителя больны, риск заболевания ребенка достигает 46 %; риск заболевания для МЗ близнецов еще выше и составляет 48-50 %. Все это свидетельствует о роли наследственности в развитии шизофрении.Первые близнецовые исследования шизофрении относятся к концу 20-х гг. ХХ в. Обобщающие работы последних лет показывают, что конкордантность МЗ близнецов по шизофрении составляет около 50 %, тогда как для ДЗ близнецов она более чем в три раза ниже (около 15 %).Данные, полученные для 12 пар разлученных близнецов, показали 58 % конкордантность.Поскольку МЗ близнецы не являются полностью конкордантными по шизофрении, то можно сделать вывод о том, что гены не являются единственной причиной заболевания. Коэффициент наследуемости шизофрении составляет 60-70 %. Это означает, что популяционная вариативность по шизофрении на 60-70 % объясняется генетической вариативностью, а остальные 30-40 % приходятся на долю среды. Даже в том случае, когда МЗ близнецы оказываются конкордантными по заболеванию, его тяжесть и характер протекания бывают различными.Начиная с 60-х гг., ведутся исследования приемных детей, родившихся от больных шизофренией. Одно из таких наиболее крупных исследований было проведено в Дании, где было изучено 5483 человека, родившихся от больных шизофренией матерей и усыновленных здоровыми родителями, в период с 1923 по 1947 гг. Оказалось, что заболеваемость шизофренией у них составила 32 % по сравнению с 18 % в контрольной группе приемных детей. Таким образом, генетико-эпидемиологические исследования показывают, что риск заболевания шизофренией для родственников больных выше, чем в популяции. Конкордантность МЗ близнецов значительно превышает конкордантность ДЗ, а дети больных шизофренией, усыновленные здоровыми родителями, чаще болеют шизофренией, чем усыновленные дети, не имеющие наследственной отягощенности. Все это говорит о существовании наследственного компонента болезни. Однако до настоящего времени не имеется единой модели генетической передачи шизофрении. Шизофрения не является ни доминантным, ни рецессивным наследственным заболеванием, наследуемым по законам Менделя, поскольку большинство наблюдений не согласуются с ожидаемой встречаемостью заболевания у родственников.Предлагавшаяся некоторыми исследователями однолокусная модель наследования, которая предполагает существование латентного признака, связанного с дисфункцией префронтальных областей коры, по-видимому, также не соответствует реальным наблюдениям.На сегодняшний день большинство исследователей считают, что в основе наследования шизофрении лежит мультифакториальная полигенная пороговая модель с возможными эффектами эпистаза.В настоящее время в связи с развитием молекулярных технологий анализа ДНК ведется поиск локусов, которые могут быть связаны с заболеванием. Основным методом является анализ сцепления. Результаты анализа сцепления указывают на возможную вовлеченность в патогенез шизофрении 1, 5, 6, 8, 10, 11, 13, 15, 18 и 22 хромосом.
Эпилепсия. Эпилепсия – хроническое заболевание головного мозга, причиной которого является чрезмерная нейронная активность. Выделяют следующие типы эпилепсий:
- Локализационно обусловленные (фокальные, локальные, парциальные) эпилепсии, которые в свою очередь могут быть идиопатическими (первичными), симптоматическими (вторичными) и криптогенными (предположительно симптоматическими);
- Генерализованные эпилепсии, которые подразделяются на: идиопатические (в том числе, детская абсансная эпилепсия и ювенильная абсансная эпилепсия), симптоматические или криптогенные;
- Недетерминированные эпилепсии;
- Особые синдромы (С.Г. Бурд, А.В. Лебедева, О.Л. Бадалян, 2009).
Все эпилептические приступы подразделяются на две группы: генерализованные приступы, включающие абсансы (внезапные кратковременные отключения сознания, при которых человек перестаёт двигаться, как бы каменеет), тонические приступы (внезапное оцепенение всех конечностей в положении разгибания), клонические приступы (генерализованные подергивания всех конечностей с возможным прикусыванием языка, недержанием мочи и кала), тонико-клонические приступы, миоклонические (внезапные активные мышечные сокращения) и атонические (внезапная потеря или снижение мышечного тонуса в отдельных сегментах тела или вцелом, что может приводить к падениям) приступы; парциальные приступы: простые парциальные приступы (без потери сознания), сложные парциальные приступы (с изменением сознания) и вторично-генерализованные парциальные приступы (с утратой сознания).
Идиопатические формы эпилепсии - это состояния, при которых не удается установить причину развития эпилептических припадков. В этих случаях эпилепсия расценивается как самостоятельное заболевание. Термин идиопатический происходит от греческих слов '"idios" (собственный) и “pathos” (болезненный), означая, что данная форма эпилепсии обусловлена нарушением функции собственно головного мозга.
Понятие идиопатических генерализованных эпилепсий (или первично генерализованных эпилепсий, PGE - primary generalized epilepsy) подразумевает, что эти синдромы имеют генетическую основу, характерные изменения на ЭЭГ (сочетание пика - спайка с волной частотой в 3 Гц), отсутствие связи с заболеваниями, вызывающими структурные изменения в головном мозге, и ассоциацию с определенными типами приступов (миоклонус, абсанс или генерализованные тонико-клонические приступы). Кроме этого, больные с идиопатическими генерализованными эпилепсиями могут быть избирательно чувствительны к определенным противоэпилептическим препаратам.
В последней классификационной системе Международной противоэпилептической лиги было выделено несколько различных типов идиопатической генерализованной эпилепсии: доброкачественные судороги новорожденных; доброкачественные семейные судороги новорожденных; доброкачественная миоклоническая эпилепсия младенчества; детская абсанс эпилепсия; юношеская абсанс эпилепсия; юношеская миоклоническая эпилепсия; эпилепсия с генерализованными судорожными приступами пробуждения; эпилепсия с изолированными судорожными приступами пробуждения; первичная фотосенситивная эпилепсия; а также неклассифицированные, «переходные формы».
Многие исследования подтверждают роль наследственности в возникновении идиопатической эпилепсии. У родственников первой степени родства больных эпилепсией частота заболевания составляет 1,5 % - 8 %, в то время как у родственников здоровых лиц частота эпилепсии меньше 0,5 %. Кроме того, у монозиготных близнецов отмечается более высокий значение показателя соответствия по этому заболеванию, чем у дизиготных пар. Уровень конкордантности в монозиготных парах составляет от 10 % (у пациентов с приобретенными поражениями мозга) до 70 % (у пациентов без повреждений головного мозга). У дизиготных близнецов конкордантность колеблется от 3 % до 10 % и не зависит от наличия повреждений головного мозга.
К настоящему времени установлено несколько форм эпилепсии, при которых в развитии приступов четко прослеживаются наследственные факторы. К этим формам относятся: мягкие семейные неонатальные судороги, ювенильная миоклоническая эпилепсия, прогрессирующие миоклонус-эпилепсии (ПМЭ) Унверрихта-Лундборга и Лафора, прогрессирующая эпилепсия с психической задержкой, аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия. Кроме этого, к формам с наследственной предрасположенностью относят идиопатические генерализованные эпилепсии.
Мягкие семейные неонатальные судороги (МСНС). Относительно редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое было описано Rett и Teubel в 1964 году. Приступы обычно начинаются на второй или третий день жизни и проходят спонтанно к 6-ти месячному возрасту. Последующее неврологическое и интеллектуальное развитие - нормальное. У большинства обследованных семей с МСНС выявляется связь с локусом на хромосоме 20q (EBN1). Кроме этого, отмечена связь этого заболевания с другим локусом, который расположен на хромосоме 8q (EBN2).
Ювенильная миоклоническая эпилепсия. Генетические исследования предполагают аутосомно-доминантное и аутосомно-рецессивное наследование. Локус, предрасполагающий к ювенильной миоклонической эпилепсии, определен на длинном плече хромосомы 6 (6q21.2-q11). Начинается заболевание обычно в раннем подростковом возрасте, продолжаясь затем на протяжении всей жизни. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Клинически эта форма семейной эпилепсии характеризуется миоклонусами пробуждения, абсансами и генерализованными тонико-клоническими приступами.
ПМЭ Унверрихта-Лундборга описана в 1891 году Унверрихтом в Эстонии и в 1903 году Лундборгом в Швеции. Заболевание также иногда называется Балтийская миоклоническая эпилепсия, так как относительно часто встречается в этом регионе. Эта форма эпилепсии также является одной из основных составляющих в структуре ПМЭ в Северной Америке. Кроме этого, форма ПМЭ, известная как синдром Рамзая-Ханта и клинически не отличимая от болезни Унверрихта-Лундборга, относительно часто встречается в Средиземноморском регионе. Однако генетическая идентичность этих форм пока не установлена. Болезнь Унверрихта-Лундборга наследуется аутосомно-рецессивно. Использование полиморфных ДНК-маркеров позволило недавно предварительно локализовать ген болезни Унверрихта-Ландборга на длинном плече хромосомы 21 (21q22.3). Заболевание чаще всего начинается в возрасте 6 - 15 лет. Основные клинические проявления включают стимул-чувствительные миоклонусы, тонико-клонические приступы, прогрессирующее медленное интеллектуальное снижение и эмоциональную лабильность. Также наблюдаются другие симптомы поражения, в первую очередь мозжечковые нарушения: атаксия (нарушение координации различных мышц), интенционный тремор (тремор, возникающий или усиливающийся при совершении произвольных действий, а также нарастающий по мере увеличения точности и дифференцированности выполняемых при этом движений), дизартрия (расстройство членораздельной речи, выражающееся затруднённым или искажённым произношением отдельных слов, слогов и звуков, главным образом, согласных).
ПМЭ Лафора описана в 1911 году. Заболевание в своей основе имеет нарушение накопления внутриклеточной глюкозы. ПМЭ Лафора наследуется аутосомно-рецессивно, и генетический дефект (на основании обследования девяти семей) предположительно локализован на хромосоме 6 (6q23-25). Наиболее часто заболевание встречается в регионах, где распространено кровное родство, т.е. в Средиземноморских странах южной Европы и Северной Африке, в южной Индии. Клинически заболевание дебютирует в возрасте 10-17 лет и начинается с генерализованных тонико-клонических судорог, миоклонических подергиваний, быстро нарастающих неврологических расстройств и деменции.
Прогрессирующая эпилепсия с психической задержкой (ПЭСПЗ), также известна как северная эпилепсия, описанная в небольшом регионе северной Финляндии. К настоящему времени генетический дефект (обследовано 11 семей с ПЭСПЗ) связывается с хромосомой 8q. Клинически дети, имеющие этот генетический дефект, нормальны при рождении, но с 5-10 лет начинаются генерализованные тонико-клонические судороги, учащаясь к пубертатному периоду, с максимальной частотой 1-2 приступа в неделю. Впоследствии частота приступов снижается. Психическое развитие замедляется через 2-5 лет после начала заболевания. Отставание становится настолько выраженным, что многие пациенты нуждаются в помощи в обыденной жизни.
Аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия (АДНЛЭ) - впервые была описана как синдром парциальной эпилепсии в 6 семьях из Австралии, Англии и Канады. При исследовании хромосомной локализации АДНЛЭ в одной большой австралийской семье с 27 пораженными членами в 6 поколениях была установлена связь с локусом 20q13.2, а также показано аутосомно-доминантное наследование с высокой (~75%) пенетрантностью. С детства пациенты переносят серии до 20 приступов, продолжающихся по 30 - 40 сек. во время сна, включая дневной сон. Этим больным часто ошибочно выставляется диагноз нарушений сна, в связи с тем, что их могут беспокоить ночные страхи, видения, кошмары. В большинстве случаев межприступные ЭЭГ нормальные (С.Г. Бурд, А.В. Лебедева, О.Л. Бадалян, 2009).
Депрессивное расстройство. Депрессия - это психическое состояние, характеризующееся подавленностью, нарушениями внимания, сна и аппетита. Депрессия может сопровождаться ощущением тревоги и возбуждения или, наоборот, приводить к апатии и безразличию к окружающему. Страдающие депрессивным расстройством испытывают отчаяние и беспомощность, часто у них возникают мысли о самоубийстве, поэтому клинически выраженная депрессия требует лечения. Различают несколько форм депрессии, из которых наиболее известными и часто встречающимися являются большая (униполярная) депрессия и биполярное аффективное расстройство (маниакально-депрессивный психоз). При биполярном расстройстве периоды подавленности и плохого настроения сменяются фазами повышенной активности и приподнятого настроения, сопровождающимися часто неадекватным поведением.В США от депрессии страдает не менее 5% населения. Женщины болеют депрессией примерно в 2 раза чаще, чем мужчины. Биполярное расстройство регистрируется у 1% населения.Исследования близнецов демонстрируют гораздо более высокую конкордантность МЗ близнецов по сравнению с ДЗ близнецами. Особенно заметные различия относятся к биполярному расстройству.
В исследовании (Kendler et al.; цит. по: Cooper B., 2001), проведенном с участием 1000 пар женщин-близнецов, фиксировалась информация о стрессогенных событиях жизни и наличии эпизодов депрессии в течение 1 года после психотравмирующего события. Оказалось, что такие события, как смерть близких родственников, насилие, развод или расстройство брака, серьезные семейные конфликты в 10 раз увеличивают вероятность начала депрессии в течение того же месяца. Генетическая предрасположенность повышает частоту заболевания депрессией. Результаты указывают, что чувствительность к воздействию тяжелых жизненных потрясений зависит от наследственности, причем имеют место эффекты генотип-средового взаимодействия.
В близнецовых исследованиях депрессии у мужчин было установлено, что генетические корреляции депрессии и нейротизма колеблются в диапазоне от 0.37 до 0.99 в зависимости от того, было ли проведено исследование на больных, страдающих депрессией или здоровых мужчинах с симптомами депрессии, а также от типа используемой методики (Fanous et al., 2007; Hettema et al., 2006; Kendler et al., 1987; Middeldorp et al., 2005). Оказалось, что те же самые гены, которые связаны с депрессивными симптомами, связаны и с симптомами тревожности. При этом средовые факторы, вызывающие депрессию, не вызывают симптомы тревожности и наоборот (Kendler et al. 1987; Middeldorp et al., 2008). Вклад факторов генотипа в проявления депрессии у взрослых варьирует от 16 до 37 % (Kendler et al., 2006; Lyons et al., 1998).
В работе Chen J. и др. (2014) участвовали 1181 пар близнецов Китая (из них 338 пар монозиготных мужского пола и 359 пар женского пола, 122 пары дизиготных мужского пола и 148 пар женского пола, 214 пар разнополых дизиготных близнецов) в возрасте от 11 до 19 лет. Выраженность симптомов депрессии оценивалась с применением китайской адаптации Детского опросника депрессии Children’s Depression Inventory (CDI) (CDI) (Kovacs and Staff, 2003), родители также заполняли опросник для родителей (CDI-PF) (Kovacs and Staff, 2003). Оказалось, что выраженность симптомов депрессии статистически достоверно возрастает с увеличением возраста подростков (по данным тестирования подростков r = 0.12, p<0.001; по данным тестирования родителей r = 0.11, p<0.01). В результате было получено, что по результатам тестирования симптомов депрессии у подростков вклад факторов генотипа составил 50%, вклад общей среды 5%, вклад индивидуальной среды – 45 %. На основании родительских данных, в вариативность симптомов депрессии у их детей вклад факторов генотипа составил 51%, вклад общей среды 18%, вклад индивидуальной среды – 31 %.
В последние годы ведется активный научный поиск генов, связанных с депрессией. Так, в работе Li X. и др. (2014) было показано, например, что ген Cadherin-7 (CDH7) связан с большим депрессивным расстройством. Кадгерины — трансмембранные гликопротеины, в присутствии молекул кальция обеспечивают межклеточную адгезию (слипание идентичных клеток, формирование клеточной ткани).
Болезнь Паркинсона – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, в основе которого лежит дегенерация нигростриарных нейронов и возникающий в связи с этим дисбаланс нейромедиаторов: дофамина, ацетилхолина, серотонина, норадреналина. Движением управляет небольшой участок в стволе головного мозга, называемый черной субстанцией. В случае болезни Паркинсона клетки в черной субстанции прекращают вырабатывать дофамин - химическое вещество, которое способствует взаимодействию нервных клеток.
Заболевание впервые было описано Дж. Паркинсоном в 1817 году в эссе «Дрожательный паралич».
Распространенность заболевания варьирует от 100 до 350 на 100000 населения, увеличиваясь с возрастом. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. Болезнь Паркинсона относится к числу заболеваний пожилого возраста.
Болезнь Паркинсона проявляется триадой симптомов: брадикинезией, тремором, мышечной ригидностью. Брадикинезия - снижение спонтанной двигательной активности. Особенно затруднено начало движения: больному бывает трудно встать со стула, сделать первый шаг, изменить положение тела в постели. Походка становится замедленной, шаркающей. Распространение гипокинезии на мышцы лица приводит к гипомимии, лицо становится маскообразным.Для болезни Паркинсона характерен тремор покоя в дистальных отделах руки или ноги. В мышцах кисти наблюдаются движения по типу «скатывания пилюль» или «счета монет». При прогрессировании заболевания тремор может распространяться на проксимальные отделы конечностей и приобретать более сложный характер. Амплитуда тремора может меняться в зависимости от эмоционально состояния пациента, но его частота остается неизменной и составляет 4-6 Гц. У некоторых больных при генерализации процесса отмечается тремор головы, нижней челюсти, губ, языка. Мышечная ригидность представляет собой повышение мышечного тонуса, обусловленное одновременным напряжением мышц агонистов и антагонистов. Мышечная ригидность затрудняет произвольные движения. Больные имеют нарушений позы, статики, походки, а также характерный внешний вид: голова опущена, туловище наклонено вперед, руки согнуты в локтях, лицо маскообразно. Ходьба мелкими шагами, шаркающая, при этом руки не совершают движений во время ходьбы. При попытке начать движение возникает симптом «топтания», туловище наклоняется вперед, а ноги остаются «прилипшими» к полу, нередко в этот момент возникают спонтанные падения. На поздних стадиях заболевания у 60% больных развивается деменция (Е.А. Катунина, 2009).
Известно, что каждое десятилетие жизни число нигростриарных нейронов снижается на 10 %. С возрастом снижается активность фермента тирозин - гидроксилазы, регулирующего синтез дофамина. В процессе старения в дофаминергических нейронах накапливается так называемый пигмент старения – меланин, метаболиты которого обладают нейротоксическими свойствами. Увеличивается уязвимость нейронов черной субстанции к воздействию свободных радикалов, которые образуются в процессе окисления дофамина. Активность антиоксидантной системы с возрастом падает, и накапливающиеся свободные радикалы оказывают повреждающее воздействие на нейрональные структуры. Кроме того, повышается чувствительность дофаминсинтезирующих нейронов к пропаркинсоническим агентам. Пропаркинсонические свойства обнаружены у многих экзогенных (средовых) токсинов: моно и дисульфид углерода, марганец, цианиды, гербициды, пестициды, продукты кобальтовой и ртутной промышленности, пиридиновые производные органических растворителей. Клиническая картина заболевания проявляется при снижении дофамина в стриатуме на 60-80 % от уровня возрастной нормы. В результате этого возникает дисбаланс нейромедиаторов: недостаток дофамина и относительный переизбыток ацетилхолина. Это приводит к нарушению соотношения возбуждающих и тормозных влияний внутри базальных ганглиев. Развивается чрезмерная тормозная активность базальных ганглиев по отношению к коре, что приводит к развитию симптомов болезни Паркинсона. Возникновение тремора связывают с усилением спонтанной осцилляторной активности нейронов полосатого тела и зрительного бугра (Е.А. Катунина, 2009).
Заболевание развивается преимущественно в возрасте 55-70 лет. Особенностью ранних стадий болезни Паркинсона является превалирование симптомов с одной стороны тела.
Согласно современным представлениям, в развитии БП имеет значение взаимодействие генетических и средовых факторов. Для болезни Паркинсона имеется четкая тенденция к внутрисемейному накоплению случаев болезни, а ближайшие родственники больных имеют в 2-7 раз более высокий риск развитии болезни Паркинсона по сравнению с общепопуляционным. Установлена более высокая конкордантность по болезни Паркинсона среди монозиготных близнецов (55%) по сравнению с дизиготными (18%). Результаты анализа генетических ассоциаций показали определенную роль «аллелей риска» ряда кандидатных генов, имеющих значение в функционировании нейронов черного вещества. Применение позитронно-эмиссионной томографии позволяет верифицировать доклиническую дисфункцию нигростриарной дофаминергической системы у клинически здоровых братьев и сестер.
На сегодняшний момент идентифицировано 11 хромосомных локусов и 7 самостоятельных генов, которые предположительно кодируют предрасположенность к болезни Паркинсона (Таблица 19). Мутации на 4 хромосоме в гене белка синуклеина приводят к его гиперпродукции. Альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви - включений в цитоплазме тел нейронов и служит морфологическим признаком дегенеративного процесса в головном мозге. Внутриклеточные скопления -синуклеина могут блокировать начальный сегмент аксона, нарушая аксональный ток, или препятствовать работе внутриклеточных органелл. Мутации на 4 хромосоме приводят к развитию аутосомно-доминатного типа заболевания. Изменения на 6 хромосоме в гене белка паркина приводят к развитию ювенильного паркинсонизма с аутосомно-рецессивным типом наследования (Е.А. Катунина, 2009).
Таблица 19