Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДК Н, адреногенитальны й синдром) — группа аутосо мно -рецессивн о наследуемы х нару ш ени й синтеза кортикостероидов. Бол ее чем 90 % всех случае в ВДК Н обус ловлен о де фици то м 21-гидроксилазы (Р450с21). О стальн ы е ф орм ы ВДК Н встреча ю тс я казуистическ и редко.
Табл. 4.7. Врожденная дисфункция коры надпочечников (дефицит Р450с21)
| Этиология | Мутация гена Р450с21, аутосомно-рецессивное наследование |
| Патогенез | Снижение продукции кортизола и альдостерона, гиперпродукция АКТГ и надпочечниковых анд рогенов |
| Эпидемиология | Распространенность классических вариантов среди европейцев составляет примерно 1 на 14000 новорожденных; значительно выше среди отдельных наций |
| Основные клини ческие проявления | Сольтеряющая форма: женский псевдогермаф родитизм, преждевременное половое развитие у мальчиков в сочетании с явлениями надпочеч- никовой недостаточности (обезвоживание, гипо тония, электролитные нарушения). Простая вирильная форма: аналогично, но надпо- чечниковая недостаточность (дефицит альдосте рона) отсутствует Постпубертатная (неклассическая) форма: гирсу- тизм, акне, олигоменорея, бесплодие |
| Диагностика | 17-гидроксипрогестерон (17-OHPg)T, ДЭАТ, анд- ростендионТ, АКТГТ, ренинТ, Nai, КТ; тест с 1_24АКТГ с определением уровня 17-OHPg. В ряде стран проводится неонатальный скрининг |
| Дифференциальная диагностика | Андрогенпродуцируюшие опухоли гонад и над почечников, преждевременное половое созре вание другого генеза, синдром поликистозных яичников, физиологическое повышение уровня 17-OHPg (беременность) |
| Лечение | При классических формах: заместительная тера пия глюкокортикоидами, при сольтеряюшей — в комбинации с флудрокортизоном. При постпубертатной форме лечение назначается при косметических дефектах (акне, гирсутизм) и снижении фертильности: 0,25—0,5 мг декса метазона на ночь и/или антиандрогены (ципро- терон) |
| Прогноз | При классических формах благоприятен как в плане психосоциальной адаптации, так и фер тильности при своевременной диагностике, адекватной заместительной терапии, своевре менном проведении пластики наружных гени талий |
Э тиологи я
Ген ф ер м ент а Р450с21 располо ж е н на коротко м плече хро мо со м ы 6. С у щ ествуе т два гена — активн ы й ген CY P21 - B, кодиру ющ и й Р450с21, и неак тив ны й псевдоген CY P21 -A. Э т и гены в з начи тель но й мере го мо логичн ы. Н аличи е рядо м с кодиру ющ и м геном го мо логично й ДНК -последователь нос т и зачастую ведет к нару ш ения м спаривани я в м ейозе и ка к следствие этого — к конверси и генов (переме щ ени е ф рагмент а активног о гена на псевдоген), либ о к делеци и части смыс лового гена. В обои х случая х ф ункци я активног о гена нару ш ается. На хро мо сом е 6 рядо м с ге нам и CY P21 находя тс я гены HL A, котор ы е наследу ю тся кодоминантно, в результате чего у всех го мо зигот ны х сибсо в будет определятьс я идентичны й HL A -гаплотип.
Рис. 4. 13. Схема патогенеза врожденной дисфункции коры надпочечников при дефиците Р450с21
П атогене з
П атогенетическо й су щ нос ть ю ВДК Н являетс я угнетени е в ы работк и одни х кортикостероидо в пр и одновременно м увеличени и в ы работк и други х вследствие де фици т а того ил и иног о ф ер м ента, обеспечиваю щ его оди н из этапо в стероидогенеза. В результате де фици т а Р450с21 нару ш аетс я процес с перехода 17 -гидроксипрогестерона в 11 -дезокси- кортизо л и прогестерон а в дезоксикортикостеро н (рис. 4.13).
Таки м образом, в зависи мо ст и от в ы ра ж енност и де фици т а фер м ента развиваетс я де фици т кортизол а и альдостерона. Д е фици т кор тизол а п о м еханиз м у отрицательно й обратно й связ и стимулиру е т продукци ю АК ТГ, воздействи е которог о на кору надпочечник а приводи т к ее гиперплази и и сти м уляци и синтез а кортикостерои дов «в ыш е блока», т.е. стероидогене з с м е щ аетс я в сторон у синтез а избытк а андрогенов. Ра звиваетс я гипера ндро ге ни я надпочечниково - г о генеза. К линически й ф еноти п определяетс я степень ю активност и м утировав ш ег о гена CY P21 - B. П р и е е полно й утрате развиваетс я сольтеря ющ и й вариан т синдро м а, при которо м нару ш аетс я синте з ка к гл ю кокортикоидов, та к и мин ералокортикоидов. П ри сохране ни и у м еренно й активност и ф ер м ент а мин ералокортикоидна я недо статочност ь не развиваетс я в связ и с тем, что фи зиологическа я пот ребност ь в альдостерон е примерн о в 200 раз ниже, чем вкортизоле. Вы деля ю т 3 вариант а де фици т а Р450с21:
— де фици т Р450с21 с сольтеря ющ и м синдро мом;
— проста я вирильна я ф орм а (неполны й де фици т Р450с21);
— неклассическа я ф орм а (постпубертатная).
Эпидемиология
Распрос тра неннос т ь ВДК Н з начи тель н о варьируе т сред и разн ы х национальнос тей. С ред и представителе й европейско й расы распро страненност ь классически х варианто в (с ольтеря ющ и й и простой) де фици т а Р450с21 составляе т примерн о 1 на 14000 новорожден ных. Значительн о в ыш е это т показател ь у евреев (неклассическа я
ф орм а де фици т а Р450с21 — до 19 % евреев Ашк енази). С ред и эски мо со в А ляск и распростра неннос т ь классически х ф ор м де фици т а Р450с21 составляе т 1 на 282 новорожденных.
Клинические проявления
Сольтеряющая форма дефици та Р450с21
1. Избыток андрогенов, начи
Рис. 4.14. Наружные половые органы у девочки с врожденной дисфункци ей коры надпочечников (выраженная гипертрофия клитора)
на я с ранни х стади й развити я плода, у новорожденны х дево че к обуславливае т интерсек суально е строени е наружны х ге ни тали й {женский псевдо
гермафродитизм). Выр а ж енност ь изменени й варьируе т от просто й гипертро фи и клитор а д о полно й м аскулинизаци и ге ни талий: пени - сообразн ы й клито р с экстензие й отверсти я уретр ы на его головку (рис. 4.14). С трое ни е внутренни х ге ни тали й у плодо в с ж енски м ге но типо м пр и ВДК Н всегда нормальное. У м альчико в отмеча ю тс я увеличени е размеро в пенис а и гиперпиг м ентаци я мошонки. П р и отсутстви и лечени я в постнатально м периоде происходи т б ы стро е прогрессировани е вирилизации. Бы стр о закр ы ва ю тс я зо н ы рост а костей, в результате чего у взросл ы х больн ы х, ка к правило, отмеча ется ни зкорослость. У девочек пр и отсутстви и лечени я определяетс я первична я а м енорея, связанна я с подавление м гипо фи зар но -яич ни - ково й систе м ы избытко м андрогенов.
2. Надпочечниковая недостаточность (дефицит альдостерона и корти зола) проявляется таки м и си мп то м а ми, ка к вялое сосание, рвота, обезво жи вание, м етаболический ацидоз, нарастающ ая адина мия. Развиваю тся
характерн ы е дл я Н Н электролитн ы е изменени я и дегидратация. Ук азанны е си мп то м ы в больш инстве случаев м аниф естирую т между 2-й и 3-й неделей после рож дени я ребенка. О дни м из проявлени й де фици т а глю кокортикоидов является прогрессирующ ая гиперпигм ентация.
Простая вирильная форма дефицита Р450с21 развиваетс я вследствие у м еренног о де фици т а ф ер м ента, пр и это м сольтеря ющ и й синдро м (надпочечникова я недос таточнос ть) н е развивается. Н о в ы ра ж енн ы й избыто к андрогенов, начина я с внутриутробног о периода, обусловли вает описанн ы е в ыш е проявлени я вирилизации.
Неклассическая (постпубертатная) форма дефицита Р450с21
П ренатальна я вирилизаци я наружны х ге ни тали й и признак и над - почечниково й недос таточ нос т и отсутствую т. К линическа я картин а з начи тель н о варьирует. Ч а щ е всего эта ф орм а синдро м а диагности руется у ж ен щ и н репродуктивног о возраста при целенаправленно м обследовани и по поводу олигоменоре и (50 % пациенток), бесплодия, гирсутиз м а (82 %), акн е (25 %). В ряде случае в какие-либ о клиничес ки е проявлени я и сни ж ени е ф ертильност и практическ и отсутствую т.
Д иа гност ик а
О сновн ы м м аркеро м де фици т а Р450с21 являетс я в ы соки й уровен ь пред ш ественник а кортизола — 17 -гидроксипрогестерона (17 -OHPg). В норм е он не превы ш ае т 5 нмоль /л. Уро вен ь 17 - OHPg боле е 15 нмоль / л подтверждает де фици т Р450с21. У боль ш инств а пациен то в с классическим и ф ормам и ВДК Н уровен ь 17 -OHPg превы ш ае т 45 нмоль /л. П р и погранично м уровн е 17 -OHPg (5—15 нмоль/л) пока за н о проведени е тест а с 1_24АКТГ (с инактен), пр и это м диагно з постпубертатно й ф орм ы будет подтвержде н тольк о в 20 % случаев. В основно м он используется дл я диагностик и неклассическо й ф орм ы де фици т а Р450с21. Е сл и после введени я 1_24АКТГ уровен ь 17 -OHPg не превы ш ае т 3 0 нмоль /л, диагно з ВДК Н вследствие де фици т а Р450с21 мож ет б ы т ь искл ю чен.
К ром е того, дл я де фици т а Р450с21 характерн о повы ш ени е уровн я ДЭА - С и андростендиона. Д л я сольтеря ющ е й ф орм ы типич н о повы ш ени е уровн я ренин а плазмы, что отра ж ае т де фици т альдостерон а и дегидратаци ю. П р и классически х ф орма х наряд у с эти м повы ш е н уровен ь АК ТГ.
В ряде стран, вкл ю ча я Российску ю Ф едераци ю, осу щ ествляетс я неона таль ны й скринин г ВДК Н вследствие де фици т а Р450с21.