Проведение возбуждения через синапс

Передача возбуждения с отростка одной нервной клетки на отросток или тело другой нервной клетки возможна двумя способами: электрическим и химическим. Электрический способ передачи возбуждения осуществляет­ся с помощью щелевых контактов (нексусов) в том случае, если мембра­ны клеток отделены щелью размером примерно 2 нм. Щелевые контакты распространены, например, в миокарде и гладких мышцах пищеваритель­ного тракта и представляют собой межклеточные тубулярные белковые гидрофильные каналы, состоящие их шести молекул интегральных белков- коннексонов. Передача возбуждения электрическим способом осуществля­ется аналогично его проведению по нервным волокнам с помощью мест­ных токов, возникающих между деполяризованным участком мембраны нервного волокна и поляризованным участком мембраны нервной клетки. Локальные токи деполяризуют мембрану нейрона до критического уров­ня, после чего возникает спонтанный процесс регенеративной деполяри­зации. Электрическая передача возбуждения осуществляется с высокой скоростью, близкой к скорости проведения возбуждения по нервным во­локнам.

Основным способом передачи возбуждения между нейронами, а также между нервными и мышечными клетками является химический, который реализуется с помощью синапсов. Синапс — это специализированное по структуре и функции место контакта мембран между двумя возбудимыми клетками, которое обеспечивает передачу импульсов от одной возбудимой

клетки к другой с помощью молекул химических веществ, или медиаторов. Проведение возбуждения между нервом и мышцей осуществляется через нервно-мышечный синапс, который представляет собой место контакта окончания аксона нейрона с мембраной мышечного волокна. Функцией такого соединения является передача сигналов возбуждения от «-мотоней­ронов спинного мозга к скелетным мышечным волокнам, вызывающих со­кращение мышцы.

2.5.1. Проведение возбуждения через нервно-мышечный синапс

Нервно-мышечный синапс образован мембраной терминали аксона, или пресинаптического окончания мотонейрона спинного мозга, и мембраной мышечного волокна, или постсинаптической мембраной, между которыми имеется синаптическая щель (рис. 2.15). Постсинаптическая мембрана нервно-мышечного синапса называется концевой пластинкой, поскольку представляет собой специализированную часть мембраны мышечного во­локна, имеющую складчатый вид, что существенно увеличивает площадь мембраны, контактирующей с аксолеммой нервной терминали. Кроме то­го, постсинаптическая мембрана содержит N-холинорецепторы и фермент ацетилхолинестеразу, которая разрушает медиатор ацетилхолин. Исходя из структурной организации нервно-мышечного синапса, передачу возбу­ждения с нерва на мышцу можно разделить на два физиологических ме­ханизма: пресинаптический и постсинаптический. Функция нервно-мы­шечного синапса заключена в передаче очень небольших по амплитуде потенциалов действия, достигающих двигательных нервных окончаний, на мышечные волокна и инициации, таким образом, сокращения во всей скелетной мышце.

Синаптические Пресинаптическая Терминаль аксона

Рис. 2.15. Схема нервно-мышечного синапса.

Функцией соединения является трансформация энергии нервного импульса в кванты ацетил­холина, который выделяется из терминали в синаптическую щель с последующим превраще­нием химического сигнала в электрический на мембране мышечного волокна. На складчатой постсинаптической мембране находятся ионотропные холинорецепторы, которые, связываясь с ацетилхолином, открывают натриевые ионные каналы постсинаптической мембраны. Депо­ляризация постсинаптической мембраны электротонически открывает потенциалзависимые натриевые ионные каналы сарколеммы и, таким образом, в ней генерируются распространяю­щиеся потенциалы действия.

25. L1. Пресинаптический механизм

Рис. 2.16.Высвобождение и рециркуляция ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе.

Пресинаптический механизм передачи возбуждения с нерва на мышцу осуществляется в двигательных нервных окончаниях и его функция заклю­чается в трансформации числа нервных импульсов в количество выделяю­щегося из нервной терминали медиатора. Проведение возбуждения через нервно-мышечный синапс связано с функцией активных зон пресинапти- ческой мембраны, которые представляют собой комплекс рядами располо­женных Са²⁺-каналов, синаптических везикул, специализированных бел­ков экзоцитоза или выделения медиатора и элементов цитоскелета (акти­новые филаменты и микротрубочки), объединенные вокруг так называе­мых плотных тел синапса. Последние представляют собой участки утолще­ния пресинаптической мембраны, в области которых происходит секреция медиатора. В синаптическом окончании содержится примерно от 1 до 5 активных зон, которые имеют непосредственное отношение к выделению, или экзоцитозу, медиатора в синаптическую щель.

В синаптических пузырьках терминали аксона, иннерви­рующего мышцу, содержится медиатор ацетилхолин. Ацетил­холин синтезируется непосред­ственно в нервном окончании из холина и ацетил-Ко-А при участии фермента ацетил­трансферазы, Наряду с медиа­тором в везикулах содержатся различные ионы, АТФ, фер­менты и другие вещества, уча­ствующие в выделении медиа­тора в синаптическую щель. В каждом синаптическом пузырь­ке содержится примерно 10~⁴ молекул ацетилхолина. Количе­ство ацетилхолина, высвобож­даемое из одной везикулы, принято называть квантом ме­диатора. Без ресинтеза ацетил­холина в двигательном нервном окончании запаса его молекул в синаптических пузырьках достаточно для проведения примерно 10 000 импульсов. Везикулы пресинаптической терминали находятся в актив­ной и депонированной формах. Активные везикулы непосред­ственно участвуют в передаче возбуждения через нервно-мы­шечное соединение, т. е. в вы­делении медиатора в синапти­ческую щель. Молекулы медиа­тора депонированной формы везикул постоянно пополняют

Рис. 2.17.Схема формирования кальциевого мик­родомена и секретосомы.

пул активной формы ме­диатора по мере их ис­пользования в синаптиче­ской передаче. Число ве­зикул является постоян­ной величиной пресинап- тической терминали и обусловливает функцио­нальную лабильность си­напса (рис* 2.16).

После того как нерв­ный импульс достигает пресинаптического окон­чания в фазу деполяриза­ции потенциала действия, в мембране окончания от­крываются потенциалза­висимые кальциевые ион­ные каналы, и ионы Са²⁺ пассивно по градиенту концентрации поступают внутрь нервного оконча­ния из внеклеточной сре­ды. Движение ионов Са²⁺ обусловлено тем, что в по­кое их концентрация в ци­топлазме нервного окончания составляет порядка 10“⁷ М, а на внешней поверхности его мембраны, благодаря активности Са²⁺-АТФазы, поддер­живается более высокая концентрация ионов кальция, чем внутри. В мо­мент открытия кальциевых ионных каналов в активных зонах пресинапти- ческой мембраны формируются микродомены (рис. 2.17). Микродомен представляет собой область высокой концентрации ионов Са²⁺ вблизи устья кальциевого ионного канала. В момент появления микродомена бел­ки мембраны везикулы способны связывать везикулярную мембрану с ак­тивной зоной пресинаптического окончания. При этом образуется специ­фический белковый комплекс, состоящий из везикулы и элементов актив­ной зоны пресинаптической мембраны, которые связаны между собой специализированными белками экзоцитоза. Этот комплекс называется сек- ретосомой. Формирование секретосомы является основным процессом, обеспечивающим экзоцитоз ацетилхолина в нервном окончании.

Белки экзоцитоза локализованы как на мембране везикул (синапсин, синаптотагмин, синаптобревин), так и на пресинаптической мембране (синтаксин, синапсоассоциированный белок). Белок синаптотагмин явля­ется кальциевым рецептором. После связывания ионов Са²⁺ с синаптотаг- мином и последующего взаимодействия синаптобревина с синаптосомас- социированным белком и синтаксином пресинаптической мембраны про­исходит связывание везикулы с активной зоной пресинаптической мем­браны. Экзоцитоз медиатора обеспечивается за счет АТФазной активности специфического цитозольного белка. При высвобождении ацетилхолина в синаптическую щель мембрана везикулы полностью сливается с пресинап­тической мембраной и медиатор выходит в синаптическую щель через так называемую пору. Белки экзоцитоза в синапсах периферической нервной системы являются мишенями для токсинов при их действии на организм человека и животных. Например, ботулиновый, столбнячный и другие ток­сины способны нарушать процессы формирования секретосомы, что обу­словливает появление специфического симптомокомплекса при отрав­лении.

2.5.1.2. Диффузия ацетилхолина через синаптическую щель нервно-мышечного синапса

Синаптическая щель нервно-мышечного синапса заполнена аморфной се­тью соединительной ткани, в которой находится фермент ацетилхолин- эстераза. Молекулы этого фермента синтезируются в мышечной клетке и фиксируются к ее сарколемме со стороны синаптической щели.

Ацетилхолин путем экзоцитоза поступает в синаптическую щель и за­тем диффундирует к постсинаптической мембране в течение 1 мс. Во вре­мя диффузии ацетилхолина через синаптическую щель примерно 7₃ от вы­делившегося количества медиатора разрушается ферментом ацетилхолин- эстеразой на ацетат и холин, а ²/₃ молекул ацетилхолина достигает постси­наптической мембраны и связывается с N-холинорецепторами. Ацетилхо­лин после отделения от рецептора расщепляется ацетилхолинестеразой на холин и ацетат. Синтез, хранение и высвобождение ацетилхолина в нерв­но-мышечном соединении показаны на рис. 2.16. Активность ацетилхоли- нэстеразы столь высока, что период полураспада молекул ацетилхолина не превышает 1 мс. Инактивация ацетилхолина в синаптической щели ис­ключает многократное связывание одних и тех же молекул медиатора с хо- линорецепторами постсинаптической мембраны, что предотвращает воз­можность непрерывного сокращения мышц или так называемой мышечной тетании.

2.5.1.3. Постсинаптический механизм

Постсинаптический механизм передачи возбуждения через нервно-мышеч­ный синапс представляет собой трансформацию количества выделившего­ся ацетилхолина в число потенциалов действия, которые генерирует сарко­лемма мышечного волокна. В постсинаптической мембране нервно-мы­шечного соединения расположены ионотропные N-холинорецепторы (чув­ствительны к никотину). Плотность этих рецепторов выше, чем в постси­наптической мембране любого синапса нервной системы (1 • 10⁴ на 1 мкм²). Молекулы ацетилхолина кратковременно (не более 2 мс) взаимо­действуют с N-холинорецепторами, в результате в постсинаптической мембране открываются натриевые и калиевые ионные каналы. Ионы Na⁺ по электрохимическому градиенту перемещаются из синаптической щели внутрь мышечного волокна, а ионы К⁺ — в обратном направлении. Транс­мембранный ток для этих ионов рассчитываются по закону Ома:

4 = §к(Ет - £_к); = g_Na(^ “

где 1_К и I_Na — трансмембранный ток ионов калия и натрия, g_K и g_Na — про­ницаемость постсинаптической мембраны соответственно для ионов калия и натрия, Ет — потенциал покоя постсинаптической мембраны, Е_к и E_Na — равновесный калиевый и натриевый потенциалы.

Поскольку g_Na = g_K, а электродвижущая сила (Em — E_Na) для натрия больше (равновесный потенциал для натрия +60 мВ, а для калия — 90 мВ), входящий ток ионов натрия преобладает над выходящим калиевым током, в результате происходит деполяризация постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса, которая называется потенциалом концевой пластинки. Продолжительность потенциала очень мала — не более 1—2 мс, а его амплитуда варьирует в зависимости от количества высвобождающего­ся ацетилхолина. При этом между амплитудой потенциала концевой пла­стинки и количеством высвобождающегося ацетилхолина имеется прямая зависимость.

Потенциал концевой пластинки электротонически распространяется вдоль мышечного волокна. При этом, если потенциал концевой пластинки достигает по величине порога возбуждения мышечной мембраны (—15— 20 мВ), то он вызывает в ней генерацию распространяющихся потенциа­лов действия. В результате возбуждение с нервного окончания передается на мышечную клетку. Если пресинаптического окончания достигает один потенциал действия, то в синаптическую щель нервно-мышечного синапса высвобождается в среднем 100 квантов ацетилхолина. В этом случае возни­кает потенциал концевой пластинки, величина которого достаточна для того, чтобы вызвать генерацию потенциалов действия в мышечной мем­бране, прилегающей к концевой пластинке. Даже при снижении амплиту­ды потенциала концевой пластинки на 75 % он способен вызывать возбу­ждение в мышечном волокне, что является фактором высокой надежности процесса передачи возбуждения в нервно-мышечном синапсе. Надежность функции нервно-мышечного синапса обусловлена также значительным ко­личеством высвобождаемого из нервного окончания ацетилхолина и высо­кой плотностью N-холинорецепторов на концевой пластинке.

Как только потенциалы действия, распространяясь по мембране мы­шечного волокна, достигают t-системы, а ионы Са²⁺ высвобождаются из саркоплазматического ретикулума, в мышце начинается сокращение.

2.5.1.4. Восстановительные процессы структуры мембраны и функции нервно-мышечного синапса после передачи возбуждения

После завершения синаптической передачи в нервно-мышечном синапсе ионы Са²⁺ с помощью Са²⁺-АТФ-азы первично активным транспортом вы­водятся из цитоплазмы нервного окончания во внеклеточную среду. Про­цесс восстановления исходного градиента концентрации ионов Са²⁺ между аксоплазмой нервной терминали и внеклеточной средой осуществляется с помощью вторично активного транспорта при участии белка Na⁺/Ca²⁺ об­менника. Молекулярная структура пресинаптической мембраны восстанав­ливается в результате эндоцитоза везикул, участвовавших в синаптической передаче возбуждения. В нервном окончании образовавшиеся везикулы за­полняются вновь синтезированными молекулами ацетилхолина. На пост­синаптической мембране, благодаря работе Ма⁺/К2+-АТФазы, восстанав­ливаются ионные градиенты Na⁺ и К⁺, в результате возбудимость постси­наптической мембраны возвращается к исходному уровню.

2.5.2. Проведение возбуждения через аксосоматический синапс

В нервной системе проведение возбуждения осуществляется между отрост­ками нейронов и между отростками и телами нервных клеток. Так, прове­дение возбуждения с аксона одного нейрона на аксон другого происходит при участии аксо-аксональных синапсов. Передача импульсов от аксона нейрона на на дендриты другой нервной клетки осуществляется аксоденд- ритными синапсами, а от одних дендритов на другие —с помощью денд­ро-дендритных синапсов. К наиболее часто встречающемуся в нервной

Микротрубочки

Рис. 2.18. Схема строения и функции химического синапса.

Предшественник медиатора попадает в терминаль нейрона из крови или ликвора, под дейст­вием специализированного фермента превращается в медиатор и активным транспортом нака­пливается в синаптических везикулах. Медиатор после экзоцитоза или после выделения ко- медиатора (КМ) взаимодействует с ионотропным (И) или метаботропным (М) рецептором постсинаптической мембраны. В результате изменяется проницаемость этой мембраны для ионов Na⁺, К⁺, Са²⁺, СГ и возникает локальная де- или гиперполяризация путем непосредст­венного изменения ионной проницаемости, либо при участии вторичного посредника. Медиа­тор разрушается ферментом в синаптической щели, захватывается активным транспортом в пресинаптическое окончание либо в клетки нейроглии (пунктирные стрелки).

 

системе пути передачи импульсов между нейронами относится аксосома- тический синапс, т. е. от аксона одного нейрона на тело другого. Количе­ство синапсов на дендритах и теле одного нейрона достигает нескольких тысяч. В качестве примера может быть рассмотрен аксосоматический си­напс, т. е. синапс между окончаниями одной нервной клетки и телом дру­гой (рис. 2.18).

Аксосоматический синапс образован пресинаптическим окончанием аксона, синаптической щелью, за которой расположена постсинаптическая мембрана. Передача импульсов в аксосоматических синапсах осуществля­ется с помощью медиаторов, которые называются нейротрансмиттерами, В химической передаче возбуждения между нейронами участвуют различ­ные типы нейротрансмиттеров: глутамат, ацетилхолин, дофамин, норадре­налин, адреналин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), нейропептиды. При передаче возбуждения через аксосоматический синапс в постсинаптическом нейроне возникает два типа ответных реакций: быст­рые и медленные. Быстрые реакции в постсинаптических нейронах возни­кают в случаях, если медиатор связывается с рецепторами ионных каналов постсинаптической мембраны и, непосредственно вызывая их открытие, в миллисекундный интервал передает возбуждение на постсинаптический нейрон. При этом возникают быстрые реакции постсинаптической мем­браны в виде увеличения ионной проницаемости и ее деполяризации. К быстрым реакциям увеличения ионной проницаемости постсинаптической мембраны аксосоматических синапсов относится открытие ионных кана­лов постсинаптической мембраны после образования внутриклеточных вторичных посредников (описаны ниже). При этом типе быстрой реакции нейротрансмиттеры (адреналин, норадреналин, дофамин, гистамин, серо­тонин) связываются на постсинаптической мембране с рецепторами систе­мы G-белков. В результате активации системы G-белков в постсинаптиче­ском нейроне образуются внутриклеточные вторичные посредники, кото­рые через рецепторы ионных каналов открывают их и увеличивают таким образом ионную проницаемость постсинаптической мембраны аксосома­тических синапсов. При передаче возбуждения через аксосоматический синапс возникают медленные или нейромодуляторные реакции постсинап­тических нейронов. Они также обусловлены взаимодействием нейротранс­миттеров с рецепторами системы G-белков постсинаптической мембраны, но в этом случае при участии внутриклеточных вторичных посредников возникают медленные, а именно — метаболические реакции постсинапти­ческих нейронов. Данный способ передачи информации через синапсы нервной системы присущ большой группе нейротрансмиттеров, которые называются нейропептидами.

По аналогии с нервно-мышечным синапсом в аксосоматическом си­напсе импульс предается с помощью пре- и постсинаптического меха­низмов.

2.5.2.1. Функция пресинаптического окончания нейронов

В нервных терминалях локализовано два типа везикул — мелкие и круп­ные. Мелкие везикулы терминалей нейронов центральной и перифериче­ской нервной системы содержат разные группы медиаторов: амины (аце­тилхолин, дофамин, норадреналин, серотонин и гистамин), аминокислоты (глютамат, глицин, гамма-аминомасляная кислота) и пурины (АТФ, адено­зин). Мелкие везикулы в пресинаптической терминали находятся в актив­ной и депонированной формах. Активные везикулы непосредственно участ­вуют в экзоцитозе медиатора, депонированная форма везикул пополняет пул активной по мере ее использования в синаптической передаче (рис. 2.19). Медиаторы накапливаются в везикулах с помощью механизма активного транспорта. Крупные или пептидные везикулы нервных терми­налей центральной и периферической нервной систем содержат нейроак­тивные пептиды (субстанция Р, вазопрессин, окситоцин, кортиколиберин, тиреолиберин, соматолиберин, гонадолиберин, энкефалины, ангиотензин- 2 и др.). В отличие от мелких везикул пептидные синтезируются в соме нейронов, наполняются молекулами пептидов и транспортируются с по­мощью аксотока в нервное окончание. Функции медиаторов мелких и крупных везикул взаимосвязаны между собой в процессе синаптической передачи: первые обеспечивают химическую передачу возбуждения через синапс, а вторые — модулируют, т. е. усиливают или уменьшают этот про­цесс. Генерация потенциала действия на мембране пресинаптической тер­минали активирует кальцийзависимый процесс освобождения или экзоци­тоза медиатора. Быструю, кратковременную (доли миллисекунды) и ло­кальную передачу возбуждения между нейронами обеспечивает экзоцитоз классических нейротрансмиттеров, содержащихся в мелких везикулах нервной терминали. Экзоцитоз нейропептидов из нервных терминалей может осуществляться в течение многих секунд и минут при активации различных внутриклеточных энзимных систем. Благодаря этой особенно­сти экзоцитоза нейропептидов, они могут модулировать экзоцитоз класси-

Рис. 2.19. Везикулярный механизм эк­зоцитоза медиатора из нервной терми­нали.

Везикулы (1) формируются в теле нейрона, транспортируются в нервное окончание, где заполняются медиатором (2). При экзоци- тозе, с помощью механизма полного слия­ния и с последующим образованием покры­тых везикул (3), запасы медиатора пополня­ются через стадию эндосом. При неполном слиянии и повторном заполнении медиато­ром везикулы сразу могут участвовать в эк- зоцитозе (4). Крупные везикулы заполня­ются пептидами в теле нейрона (5), их эк- зоцитоз происходит в других зонах нервно­го окончания (6).

ческих нейротрансмиттеров в ней­

ронах на протяжении продолжи­тельного интервала времени, уси­ливая или замедляя передачу импульсов через аксосоматический синапс. В аксосоматическом синапсе экзоцитоз классических медиаторов осуществ­ляется в активных зонах пресинаптического окончания. Функциями ак­тивных зон в нервных терминалях (как и в нервно-мышечном синапсе) является мобилизация медиатора из депонированной формы в активную при участии элементов цитоскелета. В пределах активной зоны пресинап- тической мембраны происходит взаимодействие между везикулами и ме­стом экзоцитоза медиаторов. При участии активных зон пресинаптической мембраны экзоцитоз происходит только в момент повышения концентра­ции ионов кальция в цитоплазме пресинаптической терминали. Наконец, активные зоны нервной терминали участвуют в процессах восстановления целостности синаптических пузырьков, заполнения их молекулами медиа­торов, что обусловливает число везикул, находящихся в активной и депо­нированной формах.

2.5.2.2. Пресинаптический механизм проведения возбуждения

Пресинаптический механизм проведения возбуждения осуществляет трансформацию энергии нервных импульсов в кванты выделяющегося ме­диатора. В фазу деполяризации потенциала действия в мембране нервной терминали открываются потенциалзависимые кальциевые ионные каналы, и ионы кальция по концентрационному градиенту поступают из внекле­точной среды внутрь нервного окончания. Ионы Са²⁺ вблизи внутренней поверхности пресинаптической мембраны образуют микродомен (см. рис. 2.17) и связываются со специфическим везикулярным белком каль­циевым сенсором — синаптотагмином. Последовательное взаимодействие специфических белков экзоцитоза, локализованых на мембране везикул (синапсин, синаптотагмин, синаптобревин) и на пресинаптической мем­бране (синтаксин, синапсоассоциированный белок) связывает везикулу с активной зоной пресинаптической мембраны, формируя секретосому. При этом мембрана везикулы полностью сливается с пресинаптической мем­браной, и медиатор освобождается в синаптическую щель через пору. В си­напсах нервной системы экзоцитоз медиаторов может проходит через по­стоянную или временную пору. В первом случае происходят полное слия­ние мембран везикулы и пресинаптического окончания и высвобождение всего количества молекул медиатора из везикул. Во втором случае не про­исходит полного слияния мембран везикулы и пресинаптической термина­ли. При образовании временной поры освобождается только часть медиа­тора в синаптическую щель, а затем везикула отделяется от активной зоны и возвращается в цитоплазму нервной терминали. Этот механизм позволя­ет одной и той же везикуле без пополнения запаса медиатора неоднократ­но участвовать в экзоцитозе.

После высвобождения молекулы нейротрансмиттера диффундируют от мест экзоцитоза к постсинаптической мембране. Во время диффузии часть медиатора может подвергаться ферментному разрушению в синаптической щели или захватываться обратно внутрь нервного окончания. Постсинап­тической мембраны могут достигать все или только часть молекул ней­ротрансмиттеров, что обусловливает соответственно большее или меньшее количество передаваемых через аксосоматический синапс импульсов.

2.5.2.3. Пресинаптическая регуляция экзоцитоза медиаторов

Пресинаптическая регуляция экзоцитоза медиаторов осуществляется с по­мощью специфического типа ионного канала, который идентичен калие­вым ионным каналам мембран возбудимых клеток, но открываются иона­ми кальция. Такие ионные каналы пресинаптической мембраны называ­ются калъцийзависимыми калиевыми каналами. Эти ионные каналы распо­ложены в активных зонах пресинаптической мембраны нервной термина­ли в непосредственной близости от кальциевых ионных каналов. Физиоло­гические свойства подобного типа ионных каналов заключается в том, что они быстро активируются при увеличении концентрации ионов кальция на внутренней поверхности пресинаптической мембраны, т. е. в момент формирования микродомена. При открытии кальцийзависимых калиевых ионных каналов происходит выход из нервного окончания ионов калия по концентрационному градиенту. Это локально реполяризует пресинаптиче- скую мембрану нервной терминали, что ограничивает длительность фазы деполяризации в тех участках пресинаптической мембраны, где происхо­дит высвобождение медиатора. В результате уменьшения длительности фа­зы деполяризации пресинаптической мембраны нервной терминали распо­ложенные в ней кальциевые ионные каналы открываются на меньший от­резок времени. Это ведет к уменьшению количества ионов кальция, посту­пающих внутрь нервной терминали, а следовательно, уменьшаются коли­чество высвобождаемого экзоцитозом медиатора и передача сигналов через синапс.

Освобождение медиаторов из нервных терминалей изменяется (модули­руется) субстанциями, содержащимися в интерстициальной жидкости, ок­ружающей терминаль. Механизм регуляции экзоцитоза медиаторов из нервных терминалей осуществляется через рецепторы, локализованные на пресинаптической мембране. Эти рецепторы (N-холинергические, глюта- матные, ГАМК-ергические и пуринергические Р₂-рецепторы) ассоцииро­ваны с ионными каналами и могут активироваться медиатором, который выделяется из этого же нервного окончания, либо медиаторами, высвобо­ждающимися из близлежащих нервных окончаний.

Вещества, которые оказывают модуляторный эффект на передачу им­пульсов в синапсах нервной системы, в результате которой увеличивается или уменьшается частота потенциалов действия постсинаптических нейро­нах, называются нейромодуляторами.

Экзоцитоз ацетилхолина из нервной терминали стимулируется связыва­нием выделившегося в этом же синапсе ацетилхолина с N-холинорецепто- рами пресинаптической мембраны аксосоматического синапса. Глютамат- ные рецепторы пресинаптической мембраны аксосоматического синапса (NMDA, агонист N-метил-О-аспартат; АМРА, агонист альфа-амино-3- гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота и каинатные — аго­нист каиновая кислота) участвуют в разных синапсах в стимуляции или торможении экзоцитоза других медиаторов. Например, NMDA-рецепторы пресинаптической мембраны нервных терминалей, оканчивающихся на нейронах коры головного мозга, стимулируют процесс экзоцитоза медиа­тора ацетилхолина, а в нервных терминалях гиппокампа — медиатора но­радреналина.

На пресинаптической мембране нервных терминалей нейронов цен­тральной нервной системы распространен А! тип аденозиновых рецепто­ров, которые связываются с нейромодулятором аденозином. Концентра­ция аденозина во внеклеточной среде возрастает по мере активации пост­синаптического нейрона. Функцией типа Ai аденозиновых рецепторов пресинаптической мембраны нервной терминали является уменьшение экзоцитоза медиаторов (ацетилхолина, дофамина), что снижает актив­ность постсинаптических нейронов, из которых в окружащую их внекле­точную жидкость поступает аденозин. Тип А_2А-аденозиновых рецепторов локализован на пресинаптической мембране нейронов тех отделов мозга, которые регулируют движения человека при участии медиатора дофамина (хвостатое ядро и подушка таламуса). Активация А_2а рецепторов преси­наптической мембраны стимулирует высвобождение ацетилхолина из нервных терминалей и вызывает усиление функции постсинаптического нейрона.

25.2.4. Постсинаптический механизм проведения возбуждения

Постсинаптический механизм проведения возбуждения в аксосоматиче- ском синапсе нервной системы осуществляет передачу нервного импульса на постсинаптический нейрон {быстрые реакции). Передача нервного им­пульса от одного нейрона к другому осуществляется в течение короткого отрезка времени (мс). Этот процесс на этапе постсинаптического механиз­ма передачи возбуждения осуществляется при участии ионотропных ре­цепторов постсинаптической мембраны аксосоматического синапса. Ионо­тропные рецепторы представляют собой часть молекулярной структуры хе- мозависимых ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых) постси­наптической мембраны нейронов. Количество ионотропных рецепторов на постсинаптической мембране нейронов является регулируемой величиной: оно повышается в ответ на длительное воздействие на мембрану нейрона малой концентрации молекул медиаторов (явление сенситизации). Напро­тив, число рецепторов на постсинаптической мембране понижается в от­вет на длительное воздействие на постсинаптическую мембрану медиато­ров в высокой концентрации (явление десенситизации). Вещества, которые связываются с рецепторами хемозависимых ионных каналов постсинапти­ческой мембраны, называются лигандами. Лиганды подразделяются на аго­нисты и антагонисты. Первые активируют, а вторые блокируют актив­ность рецепторов хемозависимых ионных каналов постсинаптической мембраны.

Результатом взаимодействия медиаторов с ионотропными рецепторами постсинаптической мембраны является ее кратковременная деполяризация или гиперполяризация постсинаптической мембраны. Деполяризация постсинаптической мембраны в области одного синапса называется возбу­ждающим постсинаптическим потенциалом (ВПСП). Химические синап­сы, в которых при передаче возбуждения возникают ВПСП, называются возбуждающими. По аналогии медиатор, вызывающий возникновение ВПСП, называется возбуждающим медиатором. Возникновение ВПСП обусловлено открытием преимущественно натриевых ионных каналов. При ВПСП происходит деполяризация постсинаптической мембраны и уменьшение порога ее возбудимости. Амплитуда ВПСП прямо зависит от количества молекул медиатора взаимодействующих с рецепторами постси­наптической мембраны, а также последовательностью выделения квантов медиатора из пресинаптического окончания.

Результатом взаимодействия медиаторов с ионотропными рецепторами хемозависимых ионных каналов постсинаптической мембраны может быть ее кратковременная гиперполяризация. В результате понижается возбуди­мость постсинаптического нейрона и в нем не происходит генерация по­тенциала действия. Гиперполяризация постсинаптической мембраны в об­ласти одного синапса называется тормозным постсинаптическим потен­циалом (ТПСП), такие химические синапсы называются тормозными. По аналогии медиаторы, вызывающие ТПСП, называются тормозными медиа­торами. Взаимодействие тормозного медиатора с рецепторами постсинап­тической мембраны открывает хлорные и калиевые ионные каналы, что резко повышает ионную проводимость постсинаптической мембраны для ионов хлора (/_с/) или калия (7^). В соответствии с электрохимическими градиентами ионов калия и хлора по обе стороны от постсинаптической мембраны, ТПСП представляет собой сдвиг потенциала на постсинаптиче­ской мембране в сторону увеличения его величины. В результате происхо­дит гиперполяризация постсинаптической мембраны и увеличение порога ее возбудимости.

При передаче возбуждения через аксосоматические синапсы на мембра­не одного нейрона одновременно возникают ВПСП и ТПСП. При этом происходит сложение (суммация) амплитуды ВПСП и ТПСП многих си­напсов. Если в условиях суммации ВПСП и ТПСП суммарная амплитуда ВПСП достигает критического уровня деполяризации, то в мембране ак­сонного холмика нейрона электротонически открываются потенциалзави­симые натриевые ионные каналы и генерируется потенциал действия. В результате возбуждение передается от нервных терминалей пресинаптиче­ского нейрона на постсинаптический нейрон.

При передаче возбуждения через аксосоматический синапс с пресинап­тического нейрона на постсинаптический происходит синаптическая за­держка скорости проведения электрического импульса. Синаптическая за­держка в возбуждающих аксосоматических синапсах представляет собой время от момента прихода потенциала действия к пресинаптическому окончанию до начала деполяризации постсинаптической мембраны, т. е. ВПСП. Время синаптической задержки в возбуждающих синапсах в сред­нем составляет 0,5 мс, и оно прямо зависит от скорости процессов экзоци­тоза медиатора из нервного окончания, диффузии медиатора через синап­тическую щель к постсинаптической мембране, соединения медиатора с рецепторами постсинаптической мембраны и последующего увеличения ионной проницаемости постсинаптической мембраны. Время синаптиче­ской задержки обусловливает функциональную подвижность или лабиль­ность химического синапса. Лабильность химического синапса ниже, чем нервного волокна, но выше, чем мышечного.

2.5.25. Функции метаботропных рецепторов постсинаптической мембраны аксосоматического синапса

На постсинаптической мембране аксосоматических синапсов нервной сис­темы локализованы хемозависимые метаботропные рецепторы. Функция хемозависимых метаботропных рецепторов постсинаптической мембраны состоит в регуляции метаболической активности постсинаптических ней­ронов при передаче возбуждения через химический синапс (медленная ре­акция). Эта функция метаботропных рецепторов постсинаптической мем­браны обусловлена свойствами нескольких высокомолекулярных семейств G-белков (Gs, Gi и Gq) либо низкомолекулярных семейств G-белков (ras, rho, rab и др.), с которыми ассоциированы метаботропные рецепторы постсинаптической мембраны (рис. 2.20).