Гормональная регуляция функций организма

Генерализованные специализированные эффекты гуморальной регуляции осуществляются с помощью особых химических регуляторов внутренней среды — гормонов. Гормонами называют химические вещества, образую­щиеся и выделяющиеся специализированными эндокринными клетками (например, р-клетки островков Лангерганса секретируют гормон инсулин), тканями и органами (щитовидной железой, надпочечниками и др.) во внутреннюю среду для регуляции обмена веществ и физиологических функций организма, гуморального обеспечения координации и интеграции процессов жизнедеятельности. Гормоны отличают от других биологически активных веществ, например метаболитов и медиаторов, по двум основ­ным критериям: 1) гормоны образуются специализированными эндокрин­ными клетками, 2) гормоны оказывают свое влияние через внутреннюю среду на удаленные от секретирующей их ткани клетки-мишени, т. е. обла­дают дистантным действием.

Гормоны являются чрезвычайно высокоактивными химическими соеди­нениями, их концентрации в крови выражаются в нанограммах и даже в пикограммах. Согласно расчетам, 1 г адреналина способен активировать 100 миллионов сердец лягушки, 1 г фолликулина может вызвать течку у 10 миллионов кастрированных мышей, 1 г инсулина — снизить уровень глю­козы в крови у 125 тысяч кроликов. Гормоны оказывают выраженное по­ложительное влияние на эмоциональную сферу, интеллектуальную и фи­зическую активность, выносливость организма, половое поведение.

Эндокринные клетки, образующие гормоны, получили свое название благодаря наличию у них специализированной функции внутренней секре­ции (инкреции), т. е. активного выведения образовавшихся информацион­ных молекул — гормонов — во внутреннюю среду. Эти специализирован­ные клетки образуют эндокринную систему, т. е. функциональное объеди­нение всех инкреторных клеток организма, осуществляющее гормональ­ную регуляцию.

Гормональная регуляция, как и любая система регуляции, имеет аппарат управления, каналы прямой и обратной передачи информации, сигналы, которыми информация передается, исполнительные органы или объекты управления. Эти элементы системы названы звеньями и составляют струк­турно-функциональную организацию системы гормональной регуляции.

3.4.1. Общая характеристика звеньев гормональной системы регуляции

Звенья управления. Деятельность эндокринных клеток управляется (регули­руется) нервными центрами и гормонами других эндокринных образова­ний, т. е. нейроэндокринным путем. Для некоторых эндокринных клеток основным путем управления является местная саморегуляция за счет меха­низма обратной связи (например, секреция сахаррегулирующих гормонов* островками Лангерганса регулируется уровнем глюкозы в крови, секреция кальцийрегулирующих гормонов — паратирина и кальцитонина — уровнем кальция в крови), а звенья нейро гуморального управления обеспечивают лишь усиление или ослабление эффекта местной саморегуляции.

Нервная система (рис. 3.12) осуществляет регуляцию деятельности эн­докринных клеток двумя путями. Первый из них реализуется структурами центральной нервной системы, непосредственно передающими нервные импульсы к эндокринным структурам, синтезирующим и секретирующим гормоны. Этот путь управления получил название нервного, или парагипо- физарного, т. е. реализуемого мимо гипофиза. Так регулируется деятель­ность практически всех эндокринных клеток. Второй путь управления эн­докринными клетками нервная система реализует через гипофиз, обозна­чаемый в этом случае как гуморальное звено управления; этот путь регуля­ции получил название гипофизарного. Таким путем регулируется деятель-

Цереброгландулярный, или парагипофизарный, путь регуляции

Рис. 3.12. Основные пути регуляции эндокринной системы. Пунктирные стрелки — обратные связи регуляции.

ность тех желез, для которых в гипофизе секретируются специальные тропные гормоны или тропины, например щитовидная железа или кора надпочечников.

Центральной для регуляции эндокринных функций структурой нервной системы является гипоталамус. Этот отдел осуществляет оба пути управле­ния, т. е. и нервный, и гипофизарный. Управляющая функция гипотала­муса связана с наличием здесь групп нейронов, обладающих способностью синтезировать и секретировать специальные регуляторные пептиды — ней­рогормоны. Таким образом, гипоталамус является одновременно и нерв­ным, и эндокринным образованием, играя ключевую роль в интеграции нервных и гуморальных механизмов регуляции, осуществляя нейрогумо- ральное управление функциями. Свойство нейронов гипоталамуса синте­зировать и секретировать регуляторные пептиды получило название нейро­секреции. В принципе, этим свойством обладают все нервные клетки, по­скольку нейроны транспортируют синтезированные в них белки, фермен­ты и другие молекулы с помощью аксонального тока. У нейронов гипота­ламуса эта способность приобрела специфические свойства регуляторов эндокринной системы.

Нейросекрет, образующийся в теле гипоталамического нейрона, хра­нится в нем в виде гранул и путем аксонального транспорта переносится в структуры мозга, ликвор или гипофиз. Соответственно направлению транспорта, в гипоталамусе человека выделены 3 нейроэндокринные сис­темы.

1) Гипоталамо-экстрагипоталамная система представлена нейросекре­торными клетками, аксоны которых уходят за переделы гипоталамуса в другие структуры головного мозга — таламус, лимбику, продолговатый мозг — и выделяют нейропептиды, выполняющие медиаторную и модуля­торную роль: вазопрессин, эндогенные опиоиды, нейротензин, вещество Р, соматостатин, киоторфин и др.

2) Гипоталамо-аденогипофизарная (переднегипофизарная) система обра­зована пептид- и моноаминергическими нейросекреторными клетками мелкоклеточных ядер заднего гипоталамуса. Аксоны этих клеток образуют контакты в области срединного возвышения на капиллярах (аксовазальные контакты) первичной сети портальной системы гипофиза, в которую и по­ступают нейропептиды, стимулирующие (либерины) или подавляющие (статины) синтез и секрецию тропных гормонов аденогипофиза. Таким образом, связь гипоталамуса с аденогипофизом осуществляется нейроге- мальным путем (через кровь).

3) Гипоталамо-нейрогипофизарная (заднегипофизарная) система пред­ставлена нейросекреторными клетками крупноклеточных ядер переднего гипоталамуса — супраоптического и паравентрикулярного. Аксоны этих клеток опускаются в нейрогипофиз, по ним в заднюю долю гипофиза по­ступают и депонируются нейропептиды вазопрессин и окситоцин, связан­ные со специфическими белками нейрофизинами.

Гипоталамические нейропептиды в зависимости от места реализации регуляторного эффекта делят на три группы: 1) висцерорецепторные ней­рогормоны, обладающие преимущественным действием на висцеральные органы (вазопрессин, окситоцин), 2) нейрорецепторные нейрогормоны или нейромодуляторы и медиаторы, обладающие выраженными эффекта­ми на функции нервной системы (эндорфины, энкефалины, нейротензин, вазопрессин, ангиотензин и др.), 3) аденогипофизрецепторные нейрогор­моны, регулирующие деятельность железистых клеток аденогипофиза (кортиколиберин, соматостатин, тиреолиберин и др.).

Звенья общего и гуморального управления имеют многочисленные об­ратные связи, контролирующие процессы синтеза и секреции, уровень гормонов в крови и реализацию их эффектов в органах и тканях.

Звено синтеза и секреции гормонов. Особенности синтеза гормонов в эн­докринных клетках зависят от химической структуры гормонов. По хими­ческой природе все гормоны подразделяют на три группы: 1) производные аминокислот — тиреоидные гормоны, адреналин, гормоны эпифиза; 2) пептидные гормоны, простые (протеины) и сложные (гликопротеиды) белки — гипоталамические нейропептиды, гормоны гипофиза, островково­го аппарата поджелудочной железы, околощитовидных желез; 3) стероид­ные гормоны, образующиеся из холестерина гормоны коры надпочечни­ков, половых желез, гормон почечного происхождения кальцитриол.

Синтез гормонов эндокринными клетками происходит непрерывно, его интенсивность зависит не только от регуляторных сигналов звена управле­ния, но и от величины секреции. Известный в биохимии принцип тормо­жения синтеза конечным продуктом обусловливает подавление образова­ния гормонов при сниженном их удалении из клеток и, напротив, актива­ция секреции повышает синтез гормонов. Таким образом, звенья синтеза и секреции гормонов взаимосвязаны.

Звено депонирования связано с синтезом и секрецией гормонов, посколь­ку гормоны обычно депонируются в тех же клетках тканей, где образуют­ся. Депонирование гормонов эндокринной тканью может осуществляться в специализированных гранулах (мозговое вещество надпочечников) или в специализированных структурах железы (коллоид фолликулов щитовидной железы). Гормоны депонируются в виде связанных форм с белками, мак- роэргическими фосфатами, нуклеопротеидами или металлами. Однако не­которые гормоны могут депонироваться и в несекреторных тканях, клетка­ми которых они захватываются из крови. Так, например, могут депониро­ваться катехоламины.

Звено транспорта представлено жидкостями внутренней среды, напри­мер кровью, переносящими гормоны как в свободной, так и в связанной формах. Связывание гормонов происходит как с мембранами клеток крови (эритроциты, тромбоциты), так и с белками плазмы крови, при этом ак­тивность таких связанных форм крайне низкая, поскольку они плохо про­ходят через гистогематические барьеры и не могут взаимодействовать со специфическими для них клеточными рецепторами. Свободные (т. е. не­связанные) формы гормонов являются активными, поскольку проходят че­рез барьеры, взаимодействуют с мембранными рецепторами и вызывают физиологические эффекты. Вместе с тем физико-химическая связь гормо­нов с клетками крови и белками плазмы является формой их депонирова­ния во внутренней среде, поскольку удаление связанных гормонов во внешнюю среду через органы выделения затруднено, а при необходимости гормоны могут освобождаться из связанных форм, переходить в свободную активную форму и вызывать регуляторные эффекты без дополнительной активации их синтеза и секреции.

Транспорт гормонов кровью участвует в реализации механизма обрат­ной связи со звеном управления, поскольку содержащиеся в крови гормо­ны могут прямо воздействовать на гипоталамус или гипофиз.

Звено метаболизма гормонов требуется не только для разрушения обра­зовавшихся гормонов, но и для уменьшения числа информационных моле­кул и ослабления их регуляторного эффекта. Метаболические превраще­ния гормонов приводят к образованию новых информационных молекул с отличающимися от основного гормона свойствами, метаболическими и физиологическими эффектами. Метаболизм гормонов осуществляется под влиянием ферментов в самих эндокринных тканях, печени, почках и в тканях-эффекторах. Образование при метаболизме гормонов новых ин­формационных молекул в тканях-эффекторах обеспечивает в них реализа­цию и новых биохимических и физиологических эффектов. Так, напри­мер, дейодирование тироксина в клетках-мишенях ведет к образованию трийодтиронина, обладающего значительно более сильным физиологиче­ским эффектом; метаболизм аланиновой боковой цепи тиреоидных гормо­нов приводит к образованию тироуксусных кислот с более выраженным эффектом на энергетический обмен клеток. В то же время снижение мета­болической деградации молекул гормонов в печени влечет за собой избы­точный эффект гормонов на ткани, несмотря на то что эндокринные клет­ки не повышают секреции гормонов. Многие метаболиты гормонов выде­ляются из организма с мочой и их концентрации в моче исследуются для оценки функции железы.

Звено выделения гормонов представлено в организме почками, потовыми железами, слюнными железами, желчью и пищеварительными соками. Выведение информационных молекул гормонов и их метаболитов из крови происходит в наибольшей степени через почки с мочой. Выведение гормо­нов, наряду с депонированием и метаболическим разрушением, защищает организм от избыточности гормональных эффектов.

В звене эффектора гормонов осуществляется реализация биохимических и физиологических эффектов гормональной регуляции. Поступая через жидкую внутреннюю среду к клеткам эффекторов, гормоны связываются со специфическими для них клеточными рецепторами. В связи с этим влияния гормонов не диффузные, предназначенные всем клеткам организ­ма, а строго специфичные, адресованные конкретным клеткам, содержа­щим рецепторы к определенному гормону. Соответственно, и чувствитель­ность разных тканей к гормональному регулирующему воздействию неоди­накова, так как определяется наличием и количеством специфических ре­цепторов. Ткани, имеющие большое количество рецепторов с высоким сродством к определенному гормону, называют тканями- или органами- мишенями этого гормона. В зависимости от локализации в клетках рецеп­торы делят на плазматические (расположенные на плазматической мем­бране клеток), цитозольные (находящиеся в цитоплазме), и ядерные (лока­лизованные в ядре).

3.4.2. Виды и пути действия гормонов

Различают пять видов действия гормонов на ткани-мишени: метаболиче­ское, морфогенетическое, кинетическое, корригирующее и реактогенное.

• Метаболическое действие гормонов вызывает изменение обмена ве­ществ в тканях. Оно происходит за счет трех основных гормональных влияний. Во-первых, гормоны меняют проницаемость мембран клет­ки и органоидов и транспорт через них субстратов, ферментов, ионов и метаболитов. Во-вторых, гормоны меняют активность ферментов в клетке. В-третьих, гормоны изменяют синтез ферментов, индуцируя или подавляя их образование за счет влияния на генетический аппа­рат ядра клетки, как прямо вмешиваясь в процессы синтеза нуклеи­новых кислот и белка, так и опосредованно через энергетическое и субстратно-ферментное обеспечение этих процессов. Сдвиги метабо­лизма, вызываемые гормонами, лежат в основе изменения функций клеток, ткани или органа.

Молекула гормона (первичный посредник)

I —

Рецептор клеточной мембраны

Мембранный фермент

Вторичный посредник

Внутриклеточные эффекты

Изменение проницаемости Изменение метаболизма Активация генома

Изменение функции

Рис. 3.13. Схема действия пептидных гормонов на клетки-эффекторы с участием вторичных посредников.

Молекула гормона, называемая также первичным посредником регуляции функции) связыва­ется со специфичным для нее рецептором клеточной мембраны. Образование гормон-рецеп-[*] торного комплекса приводит к активации мембранного фермента (например, аденилатцикла- зы), под влиянием которого в клетке происходит образование молекул вторичного посредника (например, циклической АМФ). Вторичный посредник ведет к активации внутриклеточных ферментов (протеинкиназ), способствующих фосфорилированию субстратов, что и обеспечи­вает формирование внутриклеточных эффектов в виде изменения проницаемости клеточных мембран, изменения метаболических процессов и активации генома. Следствием этих внутри­клеточных эффектов вторичного посредника регуляторного сигнала является изменение функции клетки.

Рис. 3.14. Схема классического пути действия стероидных гормонов на клетки-эф­фекторы.

Благодаря липофильности молекула гормона проникает через клеточную мембрану и в цито­плазме взаимодействует с плазматическим рецептором. Гормон-рецепторный комплекс про­никает в ядро клетки, где после связывания с ядерным рецептором гормон вызывает актива­цию процессов транскрипции и трансляции, приводящих к стимуляции синтеза белков, в том числе ферментов и, таким образом, изменяя метаболизм и функцию клетки.

ция окислительных процессов тироксином, уменьшение обратного всасывания ионов калия в почках под влиянием альдостерона. Разно­видностью корригирующего действия является нормализующий эф­фект гормонов, когда их влияние направлено на восстановление из­мененного или даже нарушенного процесса. Например, при исход­ном превалировании анаболических процессов белкового обмена глюкокортикоиды вызывают катаболический эффект, но если исход­но преобладает распад белков, глюкокортикоиды стимулируют их синтез.

• Реактогенное действие гормонов — способность гормона менять реак­тивность ткани к действию того же гормона, других гормонов или медиаторов нервных импульсов. Так, например, избыток кальцийре- гулирующих гормонов снижает чувствительность дистальных отделов нефрона к действию вазопрессина, тиреоидные гормоны усиливают эффекты катехоламинов. Разновидностью реактогенного действия гормонов является пермиссивное действие, означающее способность одного гормона давать возможность реализоваться эффекту другого гормона. Так, например, глюкокортикоиды обладают пермиссивным действием по отношению к катехоламинам, т. е. для реализации эф­фектов адреналина необходимо присутствие малых количеств корти­зола, инсулин обладает пермиссивным действием для соматотропина (гормона роста) и др. Особенностью гормональной регуляции являет­ся то, что реактогенное действие гормоны могут реализовать и в тех тканях и органах, где имеется лишь небольшое число рецепторов к гормону.

Пути действия гормонов на эффекторы рассматриваются в виде двух возможностей: 1) действия гормона (первичного посредника регуляции) с поверхности клеточной мембраны после связывания со специфическим рецептором, что ведет к активации мембранного фермента, образованию химического вторичного посредника и запуска тем самым цепочки биохи­мических превращений в мембране, цитоплазме и ядре клетки (преимуще­ственно эффекты пептидных гормонов и катехоламинов) (рис. 3.13); 2) действия гормона, путем проникновения через мембрану благодаря рас­творимости в липидах и связывания с рецептором цитоплазмы (рис. 3.14), после чего гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро и органоиды клетки, где и реализует свой регуляторный эффект (преимущественно, сте­роидные гормоны, гормоны щитовидной железы). Однако эти возможно­сти не альтернативны, так как для многих гормонов существуют оба пути действия на эффектор. В частности, для стероидных гормонов установле­ны два пути действия на клетку: 1) классический, ядерный или геномный (проникновение в ядро и активация процессов транскрипции, трансляции и синтеза) и 2) альтернативный негеномный (связывание с мембранным рецептором и активация вторичных посредников).