Местная гуморальная регуляция функций клеток

Физиологический контроль процессов пролиферации и дифференцировки клеток, синтеза и продукции ими белков, гликопротеидов, липидов и дру­гих веществ, жизнедеятельности клеток вплоть до их гибели осуществляет­ся с помощью взаимодействия многочисленных внеклеточных регулятор­ных молекул (называемых лигандами) с различными классами рецепторов клеточных мембран.

Местная регуляция функций клеток обеспечивается тремя основными способами, в основе которых лежит передача химических сигналов в пре­делах одной ткани или органа с помощью: 1) креаторных связей клеток, 2) простейших метаболитов и 3) более сложных продуктов обмена — био­логически активных веществ.

Понятие креаторные связи обозначает обмен между клетками макромо­лекулами, несущими информацию, необходимую для направленного регу­лирования внутриклеточного синтеза молекул белка и других процессов с целью объединения клеток в ткань, обеспечения дифференцировки, роста и развития и, в конечном счете функционирования отдельных клеток тка­ни как единой многоклеточной системы. Межклеточное взаимодействие через микрокружение клеток является одним из наиболее эволюционно старых способов регуляции, возникших с появлением многоклеточных ор­ганизмов.

Межклеточное взаимодействие обеспечивается, преимущественно, сле­дующими факторами: 1) адгезивными молекулами клеточных мембран,

2) внеклеточным матриксом с содержащимися в нем макромолекулами,

3) растворимыми медиаторами межклеточного взаимодействия, 4) сверх­слабым свечением (биохемилюминесценция) типа митогенетического из­лучения в короткой ультрафиолетовой области, 5) онкогенами, 6) электри­ческими потенциалами.

Наиболее тесное взаимодействие между однотипными клетками осуще­ствляется в области десмосом.

На поверхности клеток расположены многочисленные мембранные гли­копротеины, обеспечивающие взаимодействие клеток. Ключевую роль во взаимодействии клеток между собой и с экстрацеллюлярным матриксом играют несколько классов мембранных рецепторных молекул: селектины, иммуноглобулины, кадгерины, интегрины, адрессины. Описано 3 вида се- лектинов: L, Р и Е. Являясь рецепторами клеточной адгезии (прилипания), они обеспечивают задержку лимфоцитов в лимфатических узлах (L-селек- тин), адгезию тромбоцитов и лейкоцитов в места поврежденного эндоте­лия и участки тромбообразования (Р-селектин) и адгезию активированных клеток эндотелия к нейтрофилам (Е-селектин). Иммуноглобулиновые рецеп­торы представлены в клеточных мембранах как минимум 11 видами моле­кул, обеспечивающими адгезию лейкоцитов и эндотелия, рост и диффе­ренцировку в эмбриогенезе эктодермы, особенно нервной ткани, в том числе формирование синапсов, миелинизацию, морфогенез мезодермы и ее производных, адгезию нейрон—нейрон и нейрон—глия, адгезию Т-лим­фоцитов с клетками-мишенями и реакции иммунитета, адгезию клеток мышц, красной пульпы селезенки, гемопоэтических клеток и т. д. Класс кадгериновых рецепторов включает три вида (Е, Р и N). Эти молекулы обес­печивают Са⁺⁺-зависимый процесс межклеточной адгезии в процессах эм­бриональной дифференцировки, морфогенезе, образовании клеточных пластов в тканях мускулатуры, мозга, хрусталика, плаценты, эпителиаль­ных и мезодермальных клетках развивающихся организмов. В зрелом воз­расте они представлены в эпителиальных тканях — базальном слое кожи, эпителии урогенитального тракта, дыхательных путей, в лимфоидных орга­нах и экзокринных железах.

Взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом обеспечивается мембранными рецепторами класса интегринов. К этому классу принадле­жат три группы поверхностных гликопротеинов, получивших название по особенностям с-субъединиц молекул (с_г, с₂- и с₃-). Эти рецепторы обеспе­чивают реакции внутриклеточного цитоскелета на лиганды внеклеточного матрикса. Они участвуют в агрегации тромбоцитов, иммунологических процессах. Интегриновые рецепторы взаимодействуют с многочисленными белками внеклеточного матрикса, обеспечивая реакции клеток в ответ на измененное микроокружение. Вместе с тем интегрины могут существовать в активной и неактивной формах в зависимости от внеклеточных сигна­лов, а также менять, подобно другим мембранным рецепторам, сродство к лигандам. Образование лиганд-интегринового комплекса ведет к передаче информации внутрь клетки с изменением в ней не только метаболизма (например, pH), но и процессов экспрессии генов.

К числу медиаторов межклеточного взаимодействия относят цитокины (интерлейкины, опухольнекротизирующие факторы, хемокины, интерфе­роны) и факторы роста, метаболиты арахидоновой кислоты (простагланди­ны и лейкотриены), регуляторные метаболиты клеток (эндотелии, бради­кинин, аденозин, оксид азота и др.), протеолитические ферменты и др. Цитокины и факторы роста в мембраноассоциированной или диффузной форме связываются либо с рецепторами на одноименных клетках-проду­центах, вызывая эффект аутокринного регулирования, либо на соседних клетках ткани (эффект паракринного регулирования), либо на клетках за пределами мест синтеза (эффект «эндокринного» регулирования). Цитоки­ны связываются и с внеклеточным матриксом, регулируя продукцию его компонентов.

К числу медиаторов межклеточного взаимодействия относится и адено­зин, выделяемый клетками, особенно в условиях функционального напря­жения, и играющий роль местного регулятора их функций по принципу обратной связи. Аденозиновая саморегуляция клеточных функций пред­ставлена в тканях центральной нервной, сердечно-сосудистой, иммунной и гемопоэтической систем, в желудочно-кишечном тракте и легких. Адено­зин является регуляторным метаболитом, его высвобождение клетками за­висит от реакций потребления и генерирования АТФ, т. е. от метаболиче­ского статуса клеток.

К числу медиаторов аутокринного взаимодействия относят простаглан­дины и лейкотриены, образующиеся практически во всех видах клеток, выделяющиеся во внеклеточную микросреду и оказывающие регуляторное влияние через мембранные рецепторы разных типов. Среди медиаторов та­кого рода взаимодействия описаны также трансформирующий фактор рос­та, тканевые ингибиторы металлопротеаз, инсулиноподобный фактор рос­та и др.

В органах, имеющих клетки и ткани разных видов, существенную роль в местной саморегуляции функций играют медиаторы гетерогенных клеток. Так, например, в регуляции функционального состояния гладкомышечных клеток кровеносных сосудов принимают участие гуморальные вещества, выделяемые эндотелиальными клетками — эндотелиальные релаксирую­щий и констрикторный факторы. Чем больше гетерогенность клеточных популяций в органе, тем большее количество местных внутриорганных гу­моральных факторов используется для регуляции функций. При этом внутриорганные гуморальные регуляторы обеспечивают изменение не только функции клеток, но и их метаболического обеспечения, меняя, на­пример, условия кровоснабжения. Типичным примером наличия такого рода многообразия гуморальных внутриорганных регуляторов является почка, клеточными структурами которой образуются как гормональные (ренин-ангиотензин, кальцитриол), так и местные метаболические (про­стагландины, нейтральные липиды, кинины и т. п.) регуляторы. Мощное гуморальное регуляторное взаимодействие существует между тканевыми (в том числе эндотелиальными) клетками и клетками крови. Только в по­чечном клубочке взаимодействие клеток крови, сосудистого эндотелия, мезангиальных клеток и подоцитов обеспечивается следующим, далеко не полным, перечнем гуморальных факторов: реактивно-оксилительные ве­щества, интерлейкины, тромбоксан, простациклин, лейкотриены, эндоте­лии, фактор активации тромбоцитов, тромбоцитарный фактор роста, мо­ноцитарный гемоаттрактный белок, фактор роста фибробластов, эпидер­мальный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, фибронек­тин, ламинин, тромбосподин, нидоген/энтактин, протеогликаны и т. п.

Простейшие метаболиты нередко являются регуляторами обменных процессов и функции клеток органов по механизму обратной связи. На­пример, образование избытка метаболитов с кислотными свойствами (мо­лочной кислоты, пировиноградной кислоты) при интенсивной деятельно­сти мышц, создающей относительный дефицит кислорода, активирует ме­таболические пути их использования, ведет к расширению артериол и пре­капилляров для увеличения притока крови и кислорода. В то же время в связи с накоплением Н-ионов сократительная способность мышц ослабе­вает. Регуляторные эффекты простейших метаболитов, как правило, не­специфичны, поскольку для них не существует мембранных рецепторов.

Метаболиты более сложного химического строения носят название био­логически активных веществ, или тканевых «гормонов». К их числу отно­сятся, например, биогенные амины (гистамин, серотонин), кинины и про­стагландины. Эти вещества оказывают регулирующее влияние на функции клеток и ткани в целом за счет изменения их биофизических свойств (про­ницаемости мембран, величины мембранного заряда и т. п.), процессов обеспечения функции — энергетического обмена, клеточной рецепции, ферментативных реакций, образования вторичных посредников и сдвигов кровоснабжения ткани. Биологически активные вещества меняют чувстви­тельность клеток (количество и сродство клеточных химических рецепто­ров) к нервным и гормональным влияниям, почему их называют также мо­дуляторами регуляторных сигналов. Образуясь преимущественно в тканях, большинство из биологически активных веществ могут проникать из кле­точной микросреды в кровь, а некоторые (кинины) — даже образовываться из предшественников в самой плазме крови. Таким образом, наряду с ос­новным местным регуляторным действием эти вещества способны оказы­вать и регионарное регуляторное влияние, и даже генерализованные эф­фекты, подобно гормонам. Однако образование этих веществ, в отличие от гормонов, осуществляется неспециализированными, т. е. неэндокринными клетками.