Овариальный гормонопоэз осуществляется сопряжённой работой пяти звеньев нейрогуморальной цепи. К центральным относятся кора головного мозга, специ-фические отделы гипоталамуса и гипофиза, экстрагипоталамические структуры. Периферические звенья представлены яичниками, маткой, в тканях которой про-исходят циклические изменения под влиянием овариальных гормонов, секреция которых имеет определённую цикличность.
Важную роль неокортекса в репродуктивных процессах удаётся подтвердить только в клинических наблюдениях, так как в экспериментальных условиях уда-ление коры мозга не нарушает функции яичников и матки. Влияние высшей нервной деятельности на репродуктивную систему может быть прослежено при её «сшибках», развивающихся в результате действия сильных раздражителей. Особенно чётко проявляются длительные патогенные действия психогенных факторов на менструальную функцию женщин молодого возраста. Локализации центров, контролирующих половую систему в неокортексе, достоверно ещё не выявлены.
Установлено, что на воздействие внешних и внутренних факторов в коре и экстрагипоталамических образованиях индуцируются секреция и метаболизм нейропептидов, нейротрансмиттеров и формирование специфических рецепто-ров, которые также влияют на продукцию рилизинг-гормонов (РГ) гипоталамуса. К важнейшим нейротрансмиттерам относятся норадреналин, дофамин, гамма-
Глава 4. Фундаментально-прикладные аспекты проблемы регуляции и нарушений функции яичников
аминомасляная кислота, серотонин, ацетилхолин, мелатонин. Они регулируют выработку гонадотропин-рилизинг-гормона. Нейропептиды (эндогенные опиоид-ные пептиды, кортикотропин-рилизинг-фактор и галанин) влияют на активность гипоталамуса и координируют функции звеньев репродуктивной системы.
Ведущее место в системе нейрогуморальной регуляции функции яичников принято отводить гипоталамо-гипофизарному комплексу. Регуляция секреции гонадотропных гормонов гипофиза осуществляется двумя гипоталамическими интеграциями. Первый центр, состоящий из аркуатных и вентромедиальных ядер, стимулирует аденогипофиз к тонической секреции гонадотропинов, совер-шающейся непрерывно. Другой локализуется в преоптической области медио-базального гипоталамуса и оказывает модулирующее влияние на деятельность первого центра, вследствие чего происходит активизация железистых клеток аденогипофиза и длительное выделение ими лютеинизирующего гормона (ЛГ).
Соответственно принципам гипоталамической регуляции существует два типа секреции гонадотропинов аденогипофиза – тонический и циклический. Тони-ческая секреция осуществляется непрерывно на невысоком (базальном) уровне; циклическая происходит в определённую фазу цикла, и её уровень намного выше интенсивности тонической секреции.
Координирующие стимулы гипоталамуса достигают аденогипофиза гумо-ральным путём. Биологически активные вещества характеризуются выраженной специфичностью и, будучи по своей природе низкомолекулярными полипепти-дами, отличаются от октапептидов (вазопрессина и окситоцина), вырабатывае-мых крупноклеточными ядрами переднего гипоталамуса (супраоптическим и паравентрикулярным).
Поскольку каждая из гормонопоэтических функций аденогипофиза активи-руется специфическим гипоталамическим фактором, то субстрат, который конт-ролирует секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), первоначально обозначали ФСГ-РГ (FSH-RF – в англоязычной литературе), а стимуляцию лю-теинизирующей функции приписывали фактору ЛГ-РГ (LRF – в англоязычной литературе). Успехи в изучении структуры рилизинг-гормонов привели к тому, что ЛГ-РГ был получен искусственным путём, и этот синтетический препарат нашёл применение в клинических условиях. Механизм действия РГ гипоталамуса на переднюю долю гипофиза состоит в образовании в последнем циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). При этом активность аденилциклазы возрастает. Выделение ФСГ и ЛГ под влиянием РГ осуществляется в результате взаимодейс-твия аденилциклазы и цАМФ.
На секрецию пролактина гипоталамуса оказывает ингибирующее влияние пролактин-ингибирующий фактор (ПИФ). Установлено, что пролактин представ-ляет собой наиболее важный, хотя и не единственный, гормон, определяющий рост и развитие молочных желёз. Синергистами его в этом отношении являются соматотропный гормон, эстрогены и прогестерон. Пролактин – единственный гормон передней доли гипофиза, секреция которого постоянно подавляется ги-поталамусом и резко возрастает после освобождения гипофиза от гипоталами-ческого контроля.
Лазерная терапия в акушерстве и гинекологии
Среди веществ, обнаруженных в гипоталамусе, прямое тормозящее влияние на секрецию пролактина гипофизом оказывает дофамин. В гипоталамусе сущест-вуют также и стимуляторы секреции пролактина. К ним относится тиреотропин-рилизинг-фактор, или тиреолиберин – специфический активатор секреции про-лактина. В гипоталамусе обнаружены также другие стимуляторы и ингибиторы секреции пролактина, природа которых ещё полностью не выяснена.
Продолжая анализ гипоталамо-гипофизарных корреляций, нельзя не акценти-ровать внимание на том, что пока не ясен вопрос, какие структуры гипоталамуса на ядерном уровне ответственны за продукцию аденогипофизарных факторов. Существует точка зрения, что в этом процессе одну из ведущих ролей играют нейросекреторные ядра переднего гипоталамуса – супраоптическое (СОЯ) и па-равентрикулярное (ПВЯ). Их разрушение приводит к атрофии гонад и блокирует гормональные реакции на постоянный световой режим [Цвелев Ю.В., 2008].
Возможно также, что за продукцию гонадотропинов ответственна специфиче ская область базальной части гипоталамуса, представленная мелкими клетками, ядра которых отличаются повышенным содержанием катехоламинов и серо-тонина. Этим биогенным аминам отводится важная роль в контроле секреции гонадотропинов со стороны гипоталамуса. Их содержание в последнем подвер-жено циклическим изменениям, коррелированным с определёнными фазами менструального цикла.
Мелкоклеточные ядра участвуют в контроле аденогипофизарного гормонопоэ-за не прямо, а через влияние на нейросекреторные клетки переднего гипоталаму-са. Во взаимодействии этих гипоталамических образований первым принадлежит основное значение, тогда как роль вторых является вспомогательной. Пептидные нейрогормоны крупноклеточных ядер выделяются в портальный кровоток, а моноамины мелкоклеточных ядер регулируют их поступление в капилляры, хотя сами туда не поступают. Такой принцип «двойного» контроля со стороны пептид-ных и моноаминовых нейрогормонов характерен для регуляции гонадотропных функций [Поленов А.Л., 1980].
Наиболее хорошо изученными являются процессы гормонопоэза в яичниках
и корреляции синтезирующих продуктов с гипоталамо-гипофизарной секрецией. Выяснено, что в гонадах секретируются эстрогены, прогестерон и в небольших количествах андрогены. По биологическому действию, а также последователь-ности и количеству углеродных атомов (18, 19, 21) в их молекулах стероидные гормоны яичников делятся на три основные группы:
– первая – эстрогены с основными представителями: эстрадиолом, эстроном, эстриолом (С 18);
– вторая – гестагены с основным представителем прогестероном (С 21);
– третья – андрогены с основным представителем тестостероном (С 19). Гранулёзно-текальный комплекс фолликула яичников считается стероидной
формацией, способной синтезировать весь спектр половых гормонов. Причём гранулёзный слой активно включается в образование гормонов только перед овуляцией, когда происходит лютеинизация его клеток.
Глава 4. Фундаментально-прикладные аспекты проблемы регуляции и нарушений функции яичников
Помимо перечисленных гормонов в жёлтом теле, в плазме крови беременных обнаружено вещество, вызывающее размягчение лонного сочленения (релаксин). При инволюции жёлтого тела оно образуется в плаценте. Биологическое действие релаксина состоит в расщеплении гликопротеидов. Оно оказывает тормозящее влияние на сократительную активность матки путём активации продукции про-гестерона [Жмакин К.Н. и др., 1980]. Релаксин увеличивает уровень цАМФ в хондритах лонного сочленения, которое содержит в основном протеогликаны и коллаген. Под его влиянием хондроциты секретируют либо деполимеризующие ферменты, либо активаторы протеогликаназы или проколлагеназы, что приводит
к распаду основных молекулярных компонентов связок лонного сочленения. Содержание всех перечисленных в плазме гормонов изменяется по фазам
менструального цикла, достигая своего максимума в овуляторный и послеову-ляторный период. Эти колебания сопровождаются определёнными структурно-функциональными сдвигами в гормонозависимых органах (матке, яичниках) и в сопряжённых системах организма.
Между секрецией гонадотропинов и стероидов яичника существует закон обратной связи. Действие этих гормонов на половые органы различно. Наиболее точно установленным оно является для ФСГ и ЛГ. Первый оказывает стиму-лирующее влияние на рост фолликулов, может вызывать секрецию эстрогенов клетками растущего фолликула, лютеинизацию гранулёзных клеток фолликула и увеличение размеров матки только в присутствии ЛГ. Точка приложения послед него в фолликуле окончательно не установлена. Очевидно, его модулирующее влияние на синтез прогестерона в жёлтом теле опосредуется через возрастание активности цАМФ. По поводу места приложения ФСГ в фолликулах есть мнение, что он оказывает влияние преимущественно на текальную ткань [Mizumo T., Ka-tayama K., 1975]. Благодаря этому в ней усиливается выброс эстрогенов, которые,
в свою очередь, стимулируют митоз клеток, продуцирующих прогестерон как промежуточную субстанцию в биосинтезе эстрогенов.
Ведущую роль в образовании жёлтого тела играет пролактин. Ко времени появления пика прогестерона содержание ЛГ уже резко снижено, в то время как уровень пролактина достигает максимума. Поэтому можно допустить, что лютеинизацию стенок овулировавшего фолликула вызывает ЛГ, а деятельность жёлтого тела целиком контролирует пролактин.
Гормоны яичника помимо центральных эффектов, как известно, оказывают влияние на органы-мишени, в том числе на матку, в которой происходят цик-лические изменения, определённым образом связанные с продукцией овари-альных гормонов. Нейрогуморальные механизмы регуляции половой системы обеспечивают состояние физиологического равновесия между гонадотропинами плазмы крови и половыми стероидами. Половые гормоны в зависимости от их концентрации и соотношения с другими гормонами угнетают или стимулируют продукцию соответствующего тропного гормона гипофиза. Под их контролем находится процесс, приводящий к овуляции.
Интервал между началом созревания фолликула и овуляцией не установлен. Однако о минимальном времени, необходимом для созревания фолликула до
Лазерная терапия в акушерстве и гинекологии
состояния готовности к овуляции, можно судить, исходя из следующего клиниче ского наблюдения: требуется 10–12 дней для индукции овуляции путём введения гонадотропина женщинам, яичники которых содержат только ранние формы первичных фолликулов [Цвелев Ю.В., 2008].
Главным местом приложения половых стероидов в системе обратной связи является гипоталамус. Увеличение содержания гонадотропин-рилизинг-гормона
в портальных сосудах после гонадэктомии подтверждает ведущую роль гипота-ламуса в регуляции овариальных функций. Обнаружены механизмы короткой обратной связи. Так, обнаружено, что гонадотропины могут включаться в регу-ляцию собственной секреции, действуя как непосредственно на гипофиз, так и на гипоталамус, регулируя выделение рилизинг-факторов.
Согласно некоторым данным, рилизинг-гормоны могут регулировать свою собственную секрецию в результате ультракороткого механизма обратной связи. На это указывают исследования, в которых было показано наличие в гипотала-мусе нейронов, электрическая активность которых может меняться вследствие микрофоретических инъекций синтетического ЛГ-РФ. Экспериментальные дан-ные о регуляции эстральной функции животных позволяют допустить, что у человека в регуляции секреции гонадотропинов действуют те же общебиоло-гические закономерности, осуществляемые сопряжённой работой различных отделов гипоталамуса-гипофиза и других мозговых образований [Kawakami M., Kimura F., 1975].
Эти предположения подкрепляются клиническими наблюдениями. Так, из-менения гипоталамической регуляции зачастую лежат в основе нарушений менструального цикла центрального происхождения. В его патогенезе можно дифференцировать роль супрахиазматической области и медиобазального от-дела. Дисменореи, протекающие с сохранением пролиферативных процессов в эндометрии, обусловлены изменениями в супрахиазматической области. Аме-норея с атрофическими процессами в яичниках и матке связана с нарушениями регуляции цикла на уровне медиобазального отдела гипоталамуса или является следствием первичного заболевания, локализованного в яичниках. Если экскре-ция гонадотропинов при этом достаточно интенсивная, то можно думать о пер-вичном нарушении функции яичников и повышенной секреции гонадотропинов вследствие законов обратной связи. При поражении медиобазального отдела гипоталамуса имеет место низкая секреция гонадотропинов. Таким образом, пра-вильный анализ патогенеза нарушений менструального цикла возможен только на основании учёта принципов саморегуляции звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.
О важности раннего выявления причин нарушений половых функций, связан-ных с органическими или функциональными изменениями в гипоталамо-гипо-физарном комплексе, свидетельствуют данные М.А. Петрова-Маслакова с соавт. (1976), в которых подчёркивалось, что прежде чем начать плановую терапию, необходимо исследовать все отделы нейроэндокринной системы. Особенно это важно при работе с женщинами, постоянно контактирующими с негативными (потенциально патогенными) производственными факторами малой интенсив-
Глава 4. Фундаментально-прикладные аспекты проблемы регуляции и нарушений функции яичников
ности, которые отличаются способностью депонироваться в тканях организма, оказывать сенсибилизирующее влияние на высшие центры регуляции перифе-рических эндокринных желёз.
Таким образом, по установившимся представлениям, нейрогуморальная ко-ординация овариальных функций осуществляется согласованной работой коры мозга, специфических отделов гипоталамуса и гипофиза и их взаимодействий с периферическими эндокринными органами.
Кроме пептидергической и аминергической регуляции секреции гипофи-зарных гормонов гипоталамусом в последнем была обнаружена опиоидная сис-тема, также участвующая в контроле выработки гипофизарных гормонов. Она представлена бета-эндорфином, динорфином, энкефалином. Указанные пептиды обладают обезболивающими свойствами и связываются опиатными рецепторами. Опиоидные пептиды играют важную роль в регуляции половой функции. Они усиливают секрецию пролактина, и кроме того, гормона роста, тиреотропного гормона и подавляют секрецию ЛГ. В медиобазальном гипоталамусе бета-эндор-фин осуществляет тоническое торможение импульсной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона [Цвелев Ю.И., 2008].
Как указывает этот автор, в корреляциях между звеньями репродуктивной системы можно выделить длинную, короткую, ультракороткую петли. Длинная обеспечивает влияние через рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы на вы-работку половых гормонов. Короткая определяет корреляции между гипофизом
и гипоталамусом. Ультракороткая – связь между гипоталамусом и нейроцитами, которые выполняют топическую регуляцию посредством нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов.
Определённое влияние на поддержание существующих корреляций между зве-ньями многоступенчатой системы нейрогуморальных механизмов играют также сенсорные стимулы окружающей среды, поступающие в диэнцефальные цент-ры через оптико-вегетативные связи и другие афферентные пути. Если основ-ные закономерности работы нейроэндокринных механизмов, контролирующих менструальную функцию у здоровых женщин, хорошо исследованы, то характер их изменений под влиянием повреждающих факторов среды разной этиологии относительно мало изучен. Это обусловлено естественными трудностями, свойс-твенными проведению клинических исследований, не позволяющими в полной мере изучить функциональное состояние всех звеньев цепи регуляции половой системы в динамике возникающего патологического процесса.
Связующим звеном между внешними условиями и нейроэндокринным го-меостазом организма является эпифиз. Его участие в репродуктивных процессах доказано эндокринологическими исследованиями [Грищенко В.И., 1979; Ми-хайленко Е.Т., Чернега М.Я., 1988]. Однако в клинической литературе значение пинеальной железы для физиологии и патофизиологии репродуктивной системы освещено далеко недостаточно, хотя этот вопрос заслуживает большего вни мания.
Лазерная терапия в акушерстве и гинекологии