Клиника целиакии известна медицине уже более 100 лет. Английский врач Самюэль Ги (S. Gee) в 1888 г. впервые описал у детей
болезнь, характеризующуюся задержкой роста, поносами и нару-
шением питания. Он полагал, что в подобных случаях поражается
толстая кишка, в связи с чем и появилось название болезни — целиакия (греч. koiliakos — кишечный). В 1950 г. W. К. Dicke установил взаимосвязь между целиакией и белком злаковых, а в 1953 г. Van de Kemer продемонстрировал токсическое действие глютена, и в частности одного из его компонентов — глиадина, у больных с целиакией. До настоящего времени нет единого обозначения заболевания, используют различные термины: глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия, болезнь Ги—Гертера—Гейбнера, спру-целиакия, болезнь непереносимости злаков и др. В России большей популярностью пользуется термин «целиакия» для обозначения данной патологии у детей.
Целиакия — хроническое генетически детерминированное заболевание, обусловленное преимущественно аутоиммунными механизмами повреждения кишечника и проявляющееся мальабсорбцией, дистрофией, патологической структурой слизистой оболочки тонкой кишки и нарушением обмена веществ. Целиакия наследуется по аутосом- но-доминантному типу и является полигенным заболеванием. Выявлена основная ассоциация целиакии с локусами гена главного комплекса гистосовместимости, расположенного на 6-й хромосоме. Для глютеновой болезни характерно наличие гаплотипов HLA A1-B8-DR3 и HLA B44-DR7. Проводится дальнейшая детализация ассоциации глютеновой энтеропатии с антигенами HLA и определением фрагментов антигенов этой системы. Наиболее часто встречающимися ассоциированными с целиакией аллелями являются DQA1*0501, DQB1*0201 и DRB1*04 (Ревнова М. О., 2005; Кон-дратьева Е. И. и соавт., 2007).
Распространенность заболевания в отдельных регионах и странах мира колеблется в соотношении 1: 100 — 1: 2000. Значительно чаще целиакия встречается в регионах, где в питании превалируют продукты из пшеницы, ржи, овса, значительно реже — в странах Азии, Китае, Африке, что, по-видимому, связано с генетическими особенностями определенных наций и употреблением в пищу населением этих регионов преимущественно риса и кукурузы. Целиакия до недавнего времени традиционно считалась в России одним из редких заболеваний с частотой встречаемости 1 случай на 5—10 тыс. детей. Последние данные указывают на значительно более частое распространение данной патологии. В последние годы диагноз глютеновой болезни устанавливается все чаще, потому что лучше расшифровываются субклинические формы. Вероятно, реальная встречаемость патологии значительно выше имеющихся данных; проявления болезни в основном приходятся на детский возраст, хотя возможны и у взрослых. В настоящее время в России предпринята попытка создать регистр больных с целиакией (Кондратьева Е. И. и соавт., 2006, 2007).
Патогенез. Несмотря на многочисленные исследования, патогенез целиакии до конца не выяснен. По мнению М. О. Ревновой (2005) и других исследователей, основную схему можно представить следующим образом: в начале заболевания глютен связывается со специфическими рецепторами эпителиоцитов, детерминированными генами системы HLA. В ответ на действие глютена происходит атрофия ворсинок тонкой кишки. В процесс активно вовлекается лимфоидная ткань кишки: в собственной пластинке слизистой оболочки отмечается увеличение числа лимфоидных и плазматических клеток, а также эозинофилов. Очевидно, определенную роль в патогенезе целиакии играют интерлейкины 12 и 15, фактор проницаемости — зонулин, у-интерфероны и др.
В ходе заболевания запускается аутоиммунный механизм, результат которого выработка антиретикулиновых и антиэндомизийных аутоантител, разрушение энтероцитов. Происходит повреждение гликокаликса, а также щеточной каемки энтероцитов, где расположены пристеночные ферменты (лактаза, сахараза, маль- таза, изомальтаза и др.). Это приводит к непереносимости многих пищевых ингредиентов, в частности дисахаридаз.
Учитывая высокую степень проницаемости слизистой оболочки кишечника, во внутреннюю среду организма входит большое количество крупных фрагментов белков. Данный процесс инициирует развитие пищевой непереносимости, тяжелых аллергических заболеваний. Однако возможен и обратный процесс: аллергическое повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при атопических заболеваниях повреждает ферментативную систему энтероцита. Повреждение слизистой тонкой кишки, нарушение процессов переваривания в дальнейшем приводит к значительным метаболическим нарушениями во всем организме, повышенному всасыванию токсичных веществ, образующихся в кишке вследствие микробного воздействия. В результате дефицита основных микро- и макроэлементов, гиповитаминоза, эндокринных расстройств развиваются остеопения, дисфункция ЦНС, у части больных развивается снижение уровня соматотропного гормона, что определяет стойкую задержку роста у больных детей.
Клинические проявления целиакии весьма разнообразны, недаром целиакию называют «великим мимом» (great mimic) детской гастроэнтерологии. Классическое течение заболевания носит хронический, пожизненный характер, порой с периодами длительной ремиссии.
Выделяют также субклиническую форму без выраженных проявлений болезни. В любом случае болезнь носит врожденный характер (Бельмер С. В. и соавт., 2005).
Чаще всего целиакия развивается у детей во втором полугодии
жизни после введения прикормов, содержащих глютен, например
манной или геркулесовой каши. Симптоматика может появиться и
раньше, если ребенок находится на искусственном вскармливании
смесями, содержащими пшеничную муку. От момента введения
глютенсодержащих продуктов до появления клинических прояв-
лений заболевания обычно проходит от 4 до 8 недель.
Наиболее существенные клинические признаки целиакии — дистрофия (потеря массы тела и отставание в росте), иногда диарея, стеа-
торея и поражение центральной нервной системы. Клиника целиа-
кии развертывается постепенно: ребенок теряет аппетит, появляется
вялость, слабость, диспептические расстройства (срыгивания, рвота),
диарея. Практически обязательным условием является задержка фи-
зического развития, оцениваемого центильным методом. Вначале пе-
риода кривая массы тела становится плоской, а затем неуклонно сни-
жается относительно роста. Свойственно значительное отставание
в росте, особенно если болезнь дебютировала на первом году жизни.
При классическом течении болезни обращает на себя внима-
ние характерный вид пациента: грустное выражение лица, апатия,
скудная мимика («несчастный вид»), большой живот и утонченные
конечности. Таких больных образно называют «рюкзак на нож-
ках»; сейчас такие пациенты не встречаются.
У каждого четвертого ребенка заболевание начинается не с диа-
реи, а, наоборот, основной клинике предшествуют запоры, в отде-
льных случаях выявляется лишь полифекалия без нарушения харак-
тера стула. Важнейшее значение имеет характеристика стула: кал
зловонный, обильный (до 700-1500 г/сут при норме 100-200 г/сут),
учащен, светлый или разноцветный, плохо отмывающийся от ре-
бенка или от емкости за счет значительного содержания жира и
жирных кислот. М. О. Ревнова (2005) отмечает, что родители, да-
ющие характеристику стула ребенка, говорят, что стул «пыхтит,
как поднимающееся тесто», напоминает «баклажанную икру», вы-
давливается из подгузника во все стороны, «мылится» по ребенку,
«дитя сидит на своем стуле, такой он обильный». В некоторых слу-
чаях стул оформлен, но все равно обильный.
Со временем целиакия неизбежно «обрастает» дополнительными симптомами поражения других органов пищеварения (печени, билиарного тракта, поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки и т. д.). У больных диагностируются умеренно выраженная гепатомегалия, симптомы холестаза, нарушения биохимизма желчи (снижение уровня холевой кислоты, холестерина). Нарушаются функции поджелудочной железы — экзокринная и эндокринная. У больных детей с целиакией уменьшается концентрация бикарбонатов в соке поджелудочной железы, значительно снижается активность панкреатических ферментов. Ряд исследователей указывают на вторичную инсулярную недостаточность, что проявляется симптомами полидипсии и полиурии в период обострения болезни. В крайне редких случаях констатируется ожирение.
Обязательно наблюдаются глубокие изменения всех видов обмена веществ, особенно белкового и аминокислотного, в связи с преобладанием в растущем организме анаболических процессов и повышенной потребности в пластическом материале. Установлен выраженный дефицит как незаменимых аминокислот (аланин, треонин, фенилаланин, лейцин, изолейцин, глицин и др.), так и заменимых. Дефицит аминокислот сочетается при целиакии со значительными потерями свободных аминокислот с мочой и калом. Дистрофия, развивающаяся при целиакии, связана с нарушениями переваривания белков, всасывания аминокислот в силу дефекта транспортных механизмов слизистой оболочки кишечника и почек.
Наряду с нарушением белкового обмена при заболевании изменяется липидный обмен, на что указывает снижение в сыворотке крови концентрации общих липидов, холестерина, фосфолипидов, увеличение неэстерифицированных жирных кислот, кетоновых тел. В кале — устойчивая стеаторея. Не менее выраженные изменения отмечаются со стороны углеводного (гипогликемия, нарушения толерантности к глюкозе), электролитного и микроэлементного обменов (снижение концентрации кальция, фосфора, калия, натрия, цинка, селена, магния, железа и др.).
Практически у всех детей наблюдаются нарушения деятельности центральной нервной системы, обменно-токсическая энцефалопатия: больные становятся раздражительными, капризными, негативными, апатичными, теряют приобретенные ранее навыки и умения, отстают в развитии речи.
Клиническими проявлениями обменных нарушений в организме у больных с целиакией становятся рахит, полигиповитаминоз (атрофический глоссит, выраженная сухость кожи с отрубевидным шелушением, фолликулярный гиперкератоз, гипо- и гиперпигментация кожи), железодефицитная анемия, алопеция, дистрофия ногтевых пластинок, переломы трубчатых костей по типу «зеленой веточки». Больные дети подвержены частыми простудными заболеваниями, которые протекают тяжело и длительно, вследствие вторичного иммунодефицита (клеточного и гуморального) и глубоких обменных расстройств. Наиболее грозным осложнением целиакии является сепсис.
В качестве примера классического течения целиакии приводим следующее наблюдение.
Кристина С., 1,5 года. Поступила в специализированную клинику в тяжелом состоянии с жалобами на анорексию, резкое похудание, частый и обильный жидкий стул, гиподинамию, выраженную слабость.
Девочка родилась доношенной с массой тела 3900 г, от первой беременности. Период новорожденности протекал без особенностей, находилась на грудном вскармливании. В возрасте 3 мес. ребенок был переведен на искусственное вскармливание смесью, в состав которой входила пшеничная мука. К 5 мес. значительно ухудшился аппетит, девочка стала крикливой, беспокоилась при каждом кормлении, периодически наблюдалась рвота, появился жидкий стул, зловонный, пеленки очень плохо отстирывались от кала. Нарастала дистрофия, увеличился в размерах живот, ребенок потерял способность садиться, плохо поднимал голову. За полгода перенесла 9 раз острые респираторные заболевания, дважды госпитализировалась по поводу острой пневмонии. В специализированный стационар госпитализирована впервые.
При поступлении: состояние тяжелое, обусловленное дистрофией. Масса тела 8900 г, резко снижена по сравнению с возрастной нормой (гипотрофия II ст.). Тургор тканей, мышечный тонус и мышечная сила резко снижены. Кожа бледная с серовато-землистым оттенком, эластичность ее нарушена, выражены симптомы эндогенной интоксикации и полигиповитаминоза. Гнездная алопеция, дистрофия ногтевых пластинок. Живот значительно увеличен в размерах, мышцы передней брюшной стенки истончены, пупочная грыжа. При пальпации живот безболезненный, урчание и плеск по ходу кишечника. Печень пальпируется на 2 см ниже правой реберной дуги, край эластичный, селезенка не увеличена. Стул 3 раза в сутки, очень зловонный, обильный, желтовато-серого цвета с капельками жира на поверхности каловой массы.
При лабораторно-инструментальном обследовании выявлено: анемия, лейкопения, гипопротеинемия, гипофосфатемия, увеличение активности щелочной фосфатазы. [Копрограмма: стеаторея, амилорея. Экскреция суточного жира с калом (проба Ван-де-Камера) 7 г/сут (норма 2,5 + 0,4 г/сут). Потовый тест (хлориды пота) нормальный. Плоская сахарная кривая при нагрузке лактозой. Фибродуоденоскопия: атрофия слизистой двенадцатиперстной кишки («лаковая слизистая»), симптом «трубы». При рентгенографии брюшной полости (с бариевой взвесью) выявлено вздутие кишечных петель, гипотония кишечника, уровни жидкости в проекции тонкой кишки, сглаженный рельеф слизистой кишки чередуется с его бархатистостью. Уровень EmA и tTG увеличен в 8 раз.
Диагноз: целиакия, типичная форма.
В дальнейшем для точной верификации диагноза планировалось морфологическое исследование биоптата тонкой кишки.
Клинические варианты течения. Целиакия может протекать типично, атипично и латентно (субклинически). У детей старшего возраста целиакия проявляется чаще атипичным течением с расплывчатыми жалобами и почти полным отсутствием типичных симптомов, несмотря на наличие специфических нарушений слизистой оболочки тонкой кишки. Диагностика такого варианта течения целиакии затруднительна, а порой и невозможна. Субклиническая форма целиакии, очевидно, встречается намного чаще, чем диагностируется, установить ее еще труднее.
Организация диагностического процесса. По мнению М. О. Рев- новой (2005), одним из сложных вопросов является выделение группы детей, которых необходимо обследовать для исключения целиакии. Автор приводит довольно обширный перечень состояний и заболеваний, при которых следует верифицировать целиакию, что, по нашему мнению, нецелесообразно. Считаем, что проводить диагностику следует довольно дифференцированно с учетом совокупности симптомов.
Согласно Рабочему протоколу диагностики и лечения целиакии у детей (Бельмер С. В. и соавт., 2005), выделяют следующие группы риска по целиакии:
♦ лица с хроническими поносами;
♦ лица с отставанием в физическом и / или половом развитии;
♦ лица с остеопорозом;
♦ лица с железодефицитной или мегалобластной анемией;
♦ близкие родственники больных целиакией.
Диагностический алгоритм, разработанный М. О. Ревновой (2005), включает:
1) клинико-лабораторный этап — выявление основных и до-полнительных симптомов болезни для установления критериев подозрения на целиакию;
2) серологический этап — исследование уровней эндомизий- ных антител (EmA) и антител к тканевой трансглутаминазе (tTG) IgA/IgG, определяемых до назначения диеты. При этом целиакия может быть выявлена с большой степенью вероятности. Выявление антиглиадиновых антител (AGA) сейчас потеряло свое значение из-за их низкой специфичности;
3) инструментальный этап — выявление атрофии слизистой двенадцатиперстной кишки визуально и характерных морфологических признаков в ее биоптате до диеты и улучшение морфометрических показателей при соблюдении ребенком безглютенового питания. В этом случае целиакия может считаться подтвержденной;
4) дополнительный этап — наличие генетических маркеров целиакии HLA DQ2 / DQ8 позволяет установить окончательный диагноз целиакии и исключить повторную биопсию двенадцатиперстной кишки на фоне соблюдения ребенком диеты через один год. Однако их отсутствие не означает отрицания заболевания, в случае сомнения в диагнозе показана провокационная проба с глютеном.
Основные симптомы целиакии: обильный зловонный светлый стул 2 и более раз в сутки, увеличение окружности живота, боли в животе, рвота, снижение и/или повышение аппетита, отставание массы тела и роста (менее 10 центиля), боли в костях, множественный кариес зубов, переломы костей более 2 раз при неадекватной травме, психологические проблемы, атопический дерматит, ОРВИ более 3 раз в год, наличие жирных кислот, мыл в серии копрограмм, дисбактериоз кишечника, эндоскопические маркеры целиакии.
Дополнительные симптомы целиакии у детей встречаются с частотой менее 40 %: сниженная память, стойкие запоры, мышечная слабость, повторяющиеся мышечные судороги, обмороки, парестезии, частые носовые, ювенильные маточные и другие виды кровотечений, нарушения менструального цикла, фолликулярный гиперкератоз, нарушение сумеречного зрения, кожный зуд, выпадение волос вплоть до алопеции, витилиго, рецидивирующий фурункулез, стоматит, гипопротеинемические отеки, наличие у родственников сахарного диабета 1-го типа и полиэндокринопатий, заболеваний соединительной ткани, другой аутоиммунной патологии, опухолей кишечника, снижение в крови альбумина, холестерина, липидов, макро- и микроэлементов, витаминов.
Еще раз следует повторить, что перечень симптомов при цели- акии весьма разнообразен, поэтому при определении показаний к обследованию пациента следует подходить весьма дифференцированно и взвешенно. В данном случае гипердиагностика, установление ошибочного диагноза может вызвать у родителей негативную реакцию, психоэмоциональный кризис, размолвки в семье. Подобные случаи нам известны.
Следует помнить, что серологические методы исследования при целиакии имеют определенные ограничения. Предполагается более низкая чувствительность и специфичность метода у детей по сравнению со взрослыми (Ревнова М. О., 2005). Признанными диагностическими тестами являются достаточные уровни эндомизийных антител (ЕшА) и антител к тканевой трансглутаминазе (tTG). Перспективное значение в плане диагностики целиакии имеют методы определения деаминированных пептидов глиадина (DGP-тест), специфичность их весьма высока. Известно, что иммунологические методы диагностики целиакии наиболее инфор-мативны в активный период заболевания. Верификация диагноза целиакии в случае соблюдения пациентом строгой безглютеновой диеты более одного месяца может быть затруднена.
Мы полностью согласны с мнением С. В. Бельмера и соавт. (2005), что ни в коем случае не следует устанавливать диагноз целиакии только на основании положительных тестов, перечисленных ранее. Хотя выявление эндомизийных антител (ЕшА) практически констатирует диагноз. Их использование возможно только в сочетании с данными хотя бы одного морфологического исследования биоптата слизистой оболочки тонкой кишки, произведенной до назначения аглиадиновой диеты.
При дуоденоскопии при глютеновой болезни выявляется характерная эндоскопическая картина отсутствия складчатости кишки, атрофический дуоденит и еюнит («лаковая», блестящая слизистая).
Основа диагноза — данные морфологического анализа биопта- тов слизистой оболочки тощей кишки. В активном периоде целиакии отмечаются диффузные изменения в виде, который можно обозначить как атрофическая энтеропатия, с укорочением ворсин, вплоть до полного исчезновения, а также увеличение глубины крипт и уменьшение числа бокаловидных клеток. Наличие глубоких крипт и повышенная митотическая активность, свидетельствующие о гиперплазии генеративного отдела, — основание для установления гиперрегенераторной атрофии. Характерна межэпителиальная, лимфоцитарная и лимфоплазмоцитарная инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки, что указывает на развитие иммунологического процесса, вызывающего повреждение энтероцитов ворсинок.
Отметим морфологические изменения слизистой оболочки, характерные для целиакии:
♦ частичная или полная атрофия (значительное снижение высоты) ворсинок;
♦ удлинение крипт и соответственно снижение соотношения «высота ворсинки/глубина крипты» ниже 1,5;
♦ увеличение количества межэпителиальных лимфоцитов;
♦ массивная инфильтрация собственной пластинки плазмоци- тами, лимфоцитами;
♦ увеличение митотического индекса энтероцитов в криптах;
♦ уплощение эпителиального пласта;
♦ уменьшение высоты щеточной каемки.
Важным условием верификации диагноза, особенно в спорных случаях, мы считаем проведение морфометрии, которая повышает достоверность диагностики и оценки результатов динамического наблюдения (табл. 11).
Однако несмотря на высокую достоверность морфологического метода диагностики, сходная с целиакией гистологическая картина может наблюдаться при некоторых других заболеваниях. Известен факт, что происходит восстановление слизистой оболочки на фоне соблюдения безглютеновой диеты. Это может затруднять интерпретацию данных первичного гистологического исследования, если оно до назначения диеты не проводилось.
Провокационный тест. При затруднении интерпретации данных обследования, например у больного на фоне соблюдения строгой безглютеновой диеты при отсутствии ее эффекта в течение 6 мес. и более, для верификации диагноза возможно проведение провокационного теста.
Исходное условие для осуществления нагрузочного теста: подозрение на целиакию у пациента при отсутствии клинических проявлений заболевания, тогда как данные морфологического