• Гормональн о неак тив ны е адено м ы гипо фи з а (см. п. 2.3) и син дро м «пустого» турецког о седл а (см. п. 2.8). П р и Г Н А Г уровен ь пролактина, ка к правило, повы ш е н ли ш ь у м еренно. К ром е того, таки е адено м ы н е у м ень ш а ю тс я н а ф он е терапи и до ф а миноми - м етика ми.
• Гормонально-ак тив ны е опухол и гипо фи з а (с оматотропинома, пролакто-соматотропинома).
• С имптоматическа я гиперпролакти неми я (первичны й гипотиреоз, употреблени е нарко тико в и т.д.).
• М акропролактине ми ю можн о заподозрит ь по отсутстви ю специ фи ческо й клиническо й картин ы и подтвердит ь с помо щ ь ю опре делени я м акропролактина.
• С оматическа я патологи я (почечная недос таточ нос т ь и проч.).
• Ф изиологическа я галакторе я (может сохранятьс я до 2- 3 лет после ро ж дени я ребенк а и окончани я грудного вскар м ливания).
• Н ервно-ре ф лекторна я галакторе я и гиперпролакти неми я (асте- ноневро тическо е расстройств о с эле м ента м и канцеро ф обии, пр и которо м пациентк и постоянн о проверя ю т наличи е отделяемого и з мо лочн ы х ж елез и это й са моп альпацие й ре ф лекторн о поддержива ю т галакторею).
Лечение
1. Медикаментозная терапия агонистами дофамина показан а пр и микро - и м акропролактино м ах, а так ж е пр и идиопатическо м Г Г С ти м улиру я гипо фи зар ны е до ф а мин ергически е рецептор ы, он и бло- киру т синте з и в ы делени е пролактина, у м ень ш а ю т частоту ми тозо в в пролактотрофах, ингибиру ю т рост пролактинсекретиру ющ и х аде но м гипо фи за. Н ормализаци я секреци и пролактин а у боль ш инс тва больн ы х приводи т к восстановлени ю циклическо й активност и
гипотала м уса, повы ш ени ю продукци и го надо троп ны х гор моно в, восстановлени ю двух ф азног о м енструальног о цикл а и ф ертильности. К ром е того, происходи т з начи тель но е у м ень ш ени е размер а истинны х пролактином, в связи с эти м м едика м ентозна я терапи я э фф ективн а и пр и м акропролактино м а х да ж е с хиаз м альн ы м синдро мо м и друго й невроло гическо й си мп то м атикой. П р и лечени и бесплоди я до ф а мино - мим етик и (бромокрипти н ил и каберголин) отменя ю т после наступ лени я беременности:
|
|
— бромокриптин являетс я первы м препарато м из это й групп ы и его отличае т неселек тив нос т ь воздействи я на рецептор ы до ф а мин а и коротки й перио д полувыведения. Его применя ю т, начина я с 1,25 мг 1—3 раза вден ь во вре м я еды с дальней ш и м увеличение м доз ы до 2,5 м г 2—4 раза вдень. О днократна я доз а бромокриптин а ингибируе т секреци ю пролактин а в средне м на 1 2 ч. П обочн ы е явлени я (т о ш но та, ортостатическа я гипо - те н зия, запор) об ы чн о кратковременн ы и исчеза ю т пр и умень ш ени и доз ы.
— каберголин являетс я селективн ы м агонисто м до ф а мино в ы х Э 2-рецепторов; в ы з ы вае т з начи тель н о более длительно е и эф ф ективно е подавлени е продукци и пролактина, в связ и с чем, мож е т приниматьс я 1—2 раза в недел ю в дозе 0,25—2 мг (пр и необходимос т и до 4,0 мг и более).
2.. Хирургическое лечение показан о пр и м акропролактино м ах, резис те н т ны х к до ф а миномим етика м. Зачасту ю, таки е адено м ы в итоге, по данн ы м иммуногистохимическог о исследования, оказ ы ва ю тс я н е истинным и пролактиномами, а Г Н А Г ил и с м е ш анн ым и опухолями.
Прогноз
П р и истинны х микро - и м акропролактино м а х терапи я до ф а мино - мим етика м и э фф ективн а в подавля ющ е м боль ш инств е случаев, ка к в план е у м ень ш ени я размеро в опухоли, та к и в план е нормали заци и уровн я пролактин а и ф ертильности. Д лительн ы е (более 5 лет) ремис си и после прекра щ ени я лечени я набл ю да ю тс я у 5—10 % больн ы х. П осл е нас тупле ни я м енопауз ы са мопрои зволь на я ремисси я гипепро - лактине ми и нас тупае т у У з пациенток. Н ередк о ремисси я развивает ся после родов.
|
|
АКРОМЕГАЛИЯ И ГИГАНТИЗМ
Акромегалия и гигантизм — тя ж ел ы е, хронически е нейроэндокрин - ны е заболева ния, возника ющ и е вследстви е избыточно й продукци и гор мон а рост а (ГР) адено мо й гипо фи з а (с оматотропиномой). Э т и дв а заболева ни я явля ю тс я возрастн ым и вариация м и одног о и тог о ж е патологическог о процесса, конкретн ы е клинически е проявле ни я которог о определя ю тс я степень ю завер ш енност и остеогенеза.
Этиология
П р и акро м егали и адено м ы гипо фи за, секретиру ющ и е ГР, в ы явля ю тс я в 99 % случаев, пр и это м, ка к правило, реч ь иде т о м акроа дено м е. И мм уногистохи мич ески, помим о чист ы х со м атотропн ы х адено м (окол о 4 5 %), в ы деля ю т с м е ш анн ы е пролактосоматропи - ном ы (окол о 3 0 %). О стальн ы е 2 5 % адено м, кром е того, продуци ру ю т други е аденогипо фи зар ны е гор моны: ТТ Г, а-субъединицу, Л Г, Ф С Г
Табл. 2.5. Акромегалия
| Этиология | В 99 % случаев аденома гипофиза, секретирую- щая ГР |
| Патогенез | Гипертрофия и гиперплазия внутренних органов, связанная с преимущественным разрастанием мезенхимальных тканей и пос ледующими дистрофическими изменениями. Диспропорциональный периостальный рост костей скелета. Нарушение углеводного обмена |
| Эпидемиология | Распространенность 40-60 случаев на млн. населения, частота новых случаев — 3-4 на млн. населения в год. Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, как правило, в возрасте 40-60 лет |
| Основные клинические проявления | Характерные изменения внешности, потли вость, артралгии, спланхномегалия с органной недостаточностью, головные боли, синдром апноэ во сне, гипофизарная недостаточность, хиазмалъный синдром, сахарный диабет, доб рокачественные и злокачественные опухоли (полипоз кишечника), многоузловой зоб и др. |
|
|
Окончание табл. 2.5
| Диагностика | Базальный уровень ГР, уровень ГР в оральном глюкозотолерантном тесте, уровень ИРФ-1 |
| Дифференциальная диагностика | Тяжелый гипотиреоз, болезнь Педжета, инди видуальные особенности внешности |
| Лечение | Хирургическое (аденомэктомия), аналоги сома- тостатина, блокаторы рецепторов ГР, лучевая терапия |
| Прогноз | Смертность при акромегалии в 2—4 раза выше, чем среди населения в целом. |
П о своем у происхождени ю со м атотропино м ы явля ю тс я монок ло - нальным и опухолями, развива ющ имис я в результате со м атическо й м утаци и со м атотро ф ов. В 40 % со м атотропино м может б ы т ь в ы явлен а м утаци я G s p-белка, обеспечива ющ ег о ди м еризаци ю а- и р-субъеди- ни ц G -белков, результатом которо й являетс я активаци я рецепторо в со м атолиберин а (рилизинг-гормо н гор мон а роста, ГР-РГ). Таки е опу холи ча щ е явля ю тс я микро адено м а ми. С оматотропином а мож ет б ы ть составно й часть ю синдро м а множ ественн ы х эндокринн ы х неопла зи й 1-го тип а (М ЭН- 1) (см. п. 9.2.1).
Патогенез
И з м енени я в органах при акро м егали и сводятся к их истинно й гипер тро фи и и гиперплази и (с планхномегалии), что связан о с преиму щ ественн ы м разрастание м м езенхи м альн ы х тка ней. Ра зрастаетс я паренхим а истром а всех внутренни х органов: легких, сердца, печени, поджелудочной ж елезы, ки ш ечника, селезенки. С прогрессирование м заболевани я в связи с пролиферацие й соединительно й тка н и во всех органах происходят склеротически е изменения, сопрово ж да ющ иес я прогрессиру ющ и м развитием их недостаточности. П араллельн о отме чается повы ш ени е риска возникновени я доброкачественн ы х и злока чественн ы х новообра зова ни й во всех тка ня х и органах, вклю чая эндок ринн ы е. У детей и подростков с продолжа ющ имс я ростом хроническа я гиперпродукци я гормона роста проявляетс я гигантизмом, характеризу ющ имс я чрезмерн ым, превы ш а ющ и м фи зиологически е гра ниц ы срав ни тель н о пропорциональны м эпи фи зар ны м и периостальны м ростом костей, увеличением мя гки х тканей и органов. У взрослы х, поскольку после окостенени я эпи фи зар ны х хрящ ей дальней ш и й рост невозможен,
развивается акромегалия (от akros — крайний, megas — больш ой). П р и этой патологии такж е отмечается ускоренн ы й рост тела, но не в длину, а в ш ирин у за счет мя гки х тка ней, что проявляетс я диспропорциональ ны м периостальны м ростом костей скелета, увеличение м массы внут ренни х органов и характерн ы м нару ш ением обмена вещ еств.
Эпидемиология
Распрос тра неннос т ь акро м егали и составляе т окол о 40— 60 случаев на ми ллио н населения, частота новы х случаев — 3—4 на ми ллио н насе лени я в год. В стречается с одинаково й частото й у м у ж чи н и ж ен щ ин, ка к правило, в возрасте 40— 60 лет. Ги га н тиз м являетс я казуистическ и редко й патологией.
Клинические проявления
Акром егалия, ка к правило, характеризуетс я постепенны м нача ло м и торпид ны м тече ние с м едленн ы м нарас та ние м си мп то м атик и и изменение м вне ш нос ти. Д иагно з акро м егали и в среднем устанав ливаетс я примерн о через 7 лет после реальног о начал а заболева ния. О сновн ым и си мп то м а м и явля ю тся:
• Изменения внешности весьм а характерн ы и в подавля ющ е м боль ш инств е случаев именн о он и позволя ю т заподозрит ь акро м егали ю. Х арактерн о огрубени е черт лица, связанно е с увеличение м надбров ны х дуг, скуловы х костей, нижне й чел ю сти. О т м ечаетс я гипертро фи я мя гки х тка не й лица: носа, губ, у ш ей. У величени е нижне й чел ю ст и ведет к изменени ю прикус а (прогнатизм) за счет расхо ж дени я меж зуб ны х промежутко в (диастема). Я з ы к увеличе н (м акроглоссия), н а нем часто видн ы отпечатк и зубов. И з м енени е вне ш нос т и развиваетс я достаточн о м едленно, та к что пациен т сам его не зам ечает (рис. 2.6). К ром е того, происходи т увеличени е размеро в кисте й и стоп (пациен т ы част о указ ы ва ю т н а увеличени е размер а обуви, поро й значитель ное) (рис. 2.7). П р и гига н тиз м е, в отличи е от акро м егалии, происходи т увеличени е линейног о роста.
Выр а ж енна я гипертро фи я хря щ ево й тка н и суставо в обусловли вает артралгии. У величени е количеств а и повы ш ени е ф ункциональ но й активност и потовы х ж еле з ведут к з начи тель но й потливости (при осмотр е можн о иногд а увидет ь ручейк и пота, стека ющ и е п о тел у больного). Ак тиваци я и гипертро фи я сальн ы х ж елез, утолщ е ни е ко ж и приводя т к е е характерно м у вид у (плотная, утол щ енная, с глубоки м и складка ми, более в ы ра ж енн ым и н а волосисто й част и головы).
Рис. 2.6. Динамика внешности пациента с акромегалией: а - 1972 г.; б - 1979 г.; в - 1991 г.
• С планхномегали я с пос ледующ им развитием органной недостаточности. В лияни е Г Р на мышц ы и внутренни е орган ы н а начальны х этапа х заболева ни я м алоза м етно, а порой, особенн о у спортс м ено в и ли ц фи зическо г о труд а восприни м аетс я пози тив но, поскольк у увеличива ю тс я работоспособност ь и фи зическа я активность, н о п о м ер е прогрес - сировани я заболева ни я мыш еч ны е волокн а дегенериру ю т, обус ловлива я нарас та ющ у ю слабость, прогрессиру ющ е е сни ж ени е рабо
Рис. 2.7. Увеличение кисти, утол щение пальцев при акромегалии (рядом кисть здорового человека)
тоспособ нос ти. Н еко мп енсированна я длительна я гиперпродукци я Г Р ведет к развити ю концентрическо й гипертро фи и миок арда, кото ра я с м еняетс я гипертро фи ческо й миок ардиодистро фи ей, а в запу щ енн ы х случая х заболева ни я он а переходи т в дилатационну ю, чт о ведет к прогрессиру ющ е й сердечно й недос таточ нос ти, явля ющ аяс я причино й гибел и больн ы х. У 30 % пациенто в с акро м егалие й вы яв ляетс я артериальна я гиперте н зия.
• Головные боли, связанн ы е с деструкцие й турецког о седла, его диа ф рагм ы и внутричерепно й гиперте н зией.
• Синдром апноэ во сне развиваетс я у 90 % больн ы х с акром егали ей. Э т о связан о с разрастание м мя гки х тка не й верхни х д ы хательн ы х путей и поражение м д ы хательн ы х центров.
• Гипофизарная недостаточность связан а с разру ш ение м и сдавле- нием гипо фи з а опухоль ю. Репродук тив ны е расстройств а (нару ш ени я м енструальног о цикла, эректильна я дис ф ункция), помим о наруше ни я продукци и го надо тропи нов, часто связан ы с гиперпролакти не - ми ей, котора я в свою очередь мож ет б ы т ь связан а с сопутству ющ е й гиперпродукцие й пролактин а опухоль ю (пролактосоматотропино - ма), либ о с о сдавление м ножк и гипо фи за.
• Хиазмальный синдром (см. п. 2.3).
• Симптоматический сахарный диабет (до 50 % пациентов).
• Развитие доброкачественных и злокачественных опухолей раз лично й локализаци и вследстви е хроническо й гиперподукци и рос товы х ф акторо в (И Р Ф - 1 и др.). П р и акро м егали и нередк о в ы явля ю т узлово й ил и ди фф узн ы й зоб, адено м атозну ю гиперплази ю надпочеч ников, фи брозно-кистозну ю м астопати ю, миом у м атки, поликисто з яичников, полипо з ки ш ечника. П олип ы ки ш ечник а встреча ю тс я в 20—50 % случаев, ки ш ечн ы е аденокарцино м ы — в 7 % всех случае в акро м егалии.
Д иа гност ик а
1.. П ов ыш ени е базального уровня ГР в ы явля ю т у боль ш инств а пациенто в с развернуто й клиническо й картино й акро м егалии.
2. Оральный глюкозотолерантный тест подразумевае т исследова ни е уровн я ГР исходно, а так ж е в проба х кров и чере з 30, 60, 90 и 120 мин у т после прием а внутр ь 75 г гл ю коз ы. В норм е при на грузк е глю козо й уровен ь Г Р сни ж ается. В активно й ф аз е акро м егали и уровен ь Г Р не у м ень ш аетс я ниж е 2 нг/ м л ил и в ы являетс я парадоксально е повы ш ени е уровн я ГР. Гл ю козотолерантн ы й тес т показа н в ситуа ции, когда у пациент а с клиническим и проявлениям и акро м егали и определяетс я ли ш ь у м еренно е повы ш ени е базальног о уровн я ГР, либ о о н в норме. К ром е того, тес т используетс я дл я оценк и эфф ек тив нос т и лечения.
3.. Весьма информативны м исследование м являетс я определени е уровн я И Р Ф - 1 (соматомедин а С). У взросл ы х единственно й причино й повы ш ени я уровн я И Р Ф - 1 являетс я акро м егалия, а в ы явлени е нор м альног о уровн я И Р Ф - 1 практическ и искл ю чае т это т диагноз. И Р Ф - 1 в отличи е от ГР имеет более длительн ы й период полужизн и в плазм е и отра ж ае т уровен ь Г Р на протяжени и длительног о вре м ени.
4. М Р Т гипофиза дл я визуализаци и адено мы.
5. О бследовани е на предме т возможных осложнений (полипо з ки ш ечника, сахарн ы й диабет, мно гоузлово й зоб и др.).