Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркиафавы-Микели, пароксизмальная ночная гемоглобинурия с постоянной гемосидеринурией) - приобретенная гемолитическая анемия, обусловленная появлением дефектного клона комплементчувствительных эритроцитов. Последние подвергаются гемолизу внутри сосудов, развитию которого способствуют комплемент, пропердин, тромбин, ацидоз. Гемолиз приводит к анемии и множественному тромбообразованию в сосудах брыжейки.
Клиническая картина и диагностик а. Больных беспокоят слабость, утомляемость, сердцебиение, боли в животе, часто связанные с диссеминированным микротромбозом мезентериальных сосудов. По мере прогрессирования анемического синдрома присоединяются лейкопения и тромбоцитопения и связанные с ними хронические инфекционные осложнения, геморрагический синдром. Прогрессирует железодефицитное состояние. Характерны пароксизмы гемоглобинемии и гемоглобинурии после сна или после трансфузии свежей крови с появлением мочи черного цвета.Анемия нормохромная, затем сменяется гипохромной. Уровень сывороточного железа снижается. В моче гемосидерин. Проба Хэма положительная, проба Кумбса отрицательная.
Лечение. При развитии анемии (Нb = 70 г/л) переливается 150-200 мл отмытых или выдержанных в течение 7-10 да эритроцитов. При гипоплазии кроветворения применяются анаболические гормоны, при тромбозах - подкожное введение гепарина (10-15 тыс МЕ/сут), антиагреганты (реополиглюкин, курантил) и дезинтоксикационная терапия (гемодез).
Иммунная гемолитическая анемия обусловлена появлением антител против антигенов эритроцитов (аутоиммунные) или против галтена, сорбировавшегося на красных клетках (гетероиммунные), либо антител матери против Rh-антигена и реже -против антигенов системы АВО плода (изоиммунные).
Клиническая картина определяется быстротой развития анемии и складывается из анемического синдрома и признаков гемолиза (иктеричность склер и кожных покровов, умеренная спленомегалия, увеличение печени, гиперпигментация кала и мочи). В гемограмме - нормохромная анемия без выраженного анизоцитоза (изредка микросфероцитоз), увеличение содержания ретикулоцитов, иногда нормобластов, нейтрофильный лейкоцитоз. Число тромбоцитов в норме. Встречается аутоиммунный процесс, касающийся не только эритроцитарного, но и тромбоцитарного (синдром Фишера-Эванса) ростков, что определяет признаки гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуры. В миелограмме - расширение эритроцитарного ростка. Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина. В моче - уробилин, иногда гемосидерин, в кале - повышение уровня стеркобилина, плейохромия желчи. Положительная (в 60 % случаев) реакция Кумбса. Аутоиммунный гемолиз может провоцироваться охлаждением организма (холодовые антитела, вызывающие внутриклеточный гемолиз).
Лечение. Больных следует направлять в гематологические центры. Наиболее эффективны кортикостероиды (преднизолон -1-1,5 мг/кг, при тяжелом кризе - 2-3 мг/кг). При неэффективности кортикостероидной терапии может выполняться спленэктомия. В последующем, если гемолиз не купируется, назначаются иммунодепрессанты (циклофосфан, азатиоприн, метотрексат и др.). При глубокой анемии (уровень гемоглобина менее 60-70 г/л) переливается подобранная по непрямой пробе Кумбса кровь или отмытые (лучше размороженные) эритроциты.
Диспансерное наблюдение- 1 раз в 2-3 мес. При увеличении количества ретикулоцитов и билирубина целесообразно профилактическое курсовое лечение глюкокортикоидами в индивидуально подобранной дозе.
АПЛАСТИЧЕСКАЯ (ГИПОПЛАСТИЧЕСКАЯ) АНЕМИЯ проявляется снижением количества форменных элементов крови и клеток костного мозга. Причиной гало- и аплазии кроветворения могут быть токсическое угнетение миелопоэза медикаментами (левомицетином, сульфаниламидами и др.), химическими веществами (бензолом), иммунные воздействия. Иногда причина неясна (идиопатические формы).
Клиническая картина характеризуется анемическим, нередко и геморрагическим синдромами, частыми инфекционными осложнениями, что ведет к катаральным явлениям, гнойно-некротическим процессам. В гемограмме определяются нарастающее снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов (панцитопения), лимфоцитоз. Содержание ретикулоцитов чаще снижено, реже имеется небольшой ретикулоцитоз (при гемолитическом компоненте). В миелограмме выявляются малая клеточность, лимфоцитоз, при трепанобиопсии - жировой костный мозг, кроветворение представлено очагами гемопоэза, мегакариоциты, как правило, отсутствуют, нарушен эритро- и нейтропоэз.
Лечение. Больные должны лечиться в гематологических отделениях. Назначаются анаболические гормоны (ретаболил -1 мл 1 раз в 7 да, курс - 4 инъекции, неробол - 10-15 мг внутрь в течение 2-3 нед), глюкокортикоиды (преднизолон -1-2 мг/кг массы), витамины С, Р, группы В; трансфузии эритроцитарной массы (150-200 мл 1-2 раза в неделю). При неэффективности лечения показана спленэктомия.
ГЕМОБЛАСТОЗЫ - опухолевые заболевания кроветворной ткани. Разделяются на 2 основные группы: 1) лейкозы - формы с первичным опухолевым поражением костного мозга; 2) гематосаркомы - формы с первичным местным опухолевым ростом вне костного мозга.
Лейкозы и гематосаркомы объединяет гистогенетическое родство исходных клеток и взаимный переход: лейкозы могут сопровождаться опухолевыми разрастаниями вне костного мозга (саркоматизация лейкоза), а при диссеминации гематосарком поражается костный мозг (лейкемизация гематосарком).
Лейкозы делятся на острые и хронические. В основу классификации лейкозов положена морфологическая характеристика опухолевых клеток, составляющих субстрат того или иного лейкоза в костном мозге, но не клиническая картина, течение или длительность болезни. К острым лейкозам относятся опухолевые заболевания системы крови, основным субстратом которых являются властные клетки: миелобласты, лимфобласты, монобласты, эритробласты, промиелоцитарные и недифференцируемые бласты.
К хроническим относятся лейкозы, при которых основная опухолевая масса костного мозга и крови состоит из созревающих или зрелых клеток (лимфоцитов - при хроническом лимфолейкозе, юных, палочкоядерных и сегментоядерных - при хроническом миелолейкозе, эритроцитов - при эритремии и т. д.). В соответствии с этим выделяются хронический миелолейкоз, доброкачественный сублейкемический миелоз (миелофиброз, ос"теомиелосклероз), эритремия, хронический моноцигарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема.
Гематосаркомы делятся на лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и нелимфогранулематозные (неходжкинские) лимфомы (лимфоцитарные высоко- и малодифференцированные, гистиоцитарные высокодифференцированные, недифференцированные, лимфома Беркитга).
Этиологическими факторами развития ЛЕЙКОЗОВ являются нарушения в хромосомах наследственного или мутагенного (радиация, химические факторы, вирусы и др.) характера, которые приводят к возникновению соматической мутации кроветворной клетки, дающей потомство себе подобных клеток (клон), метастазирующих на первом этапе по кроветворной системе, а затем и в другие органы, за пределы кроветворных.
Острые лейкозы. Клинически общими для всех острых лейкозов являются нарастающая “беспричинная” слабость, недомогание, потливость, головокружение, кровоточивость, повышение температуры тела, боли в костях. В различной степени могут быть увеличены периферические лимфоузлы, печень, селезенка, отмечается гиперплазия десен.
Диагноз основывается на выявлении бластных клеток в крови и костном мозге. Верификация диагноза должна базироваться на цитоморфологической (выявление бластов), цитохимической, цитогенетической и иммунофенотипи-ческой характеристиках бластных клеток (выявлениекластеров дифференци-ровки (СД-маркеров).
По совокупности цитоморфологических и цитохимических признаков бластных клеток, инфильтрующих костный мозг и циркулирующих в периферической крови, выделяются несколько форм ОЛ. С этой целью используются методы определения миелопероксидазы, неспецифической а-нафтилацетатэстеразы (НЭ), нафтол-А8-1)-хлорацетатэстеразы (ХФЭ), кислой фосфатазы (КФ), окраска липидов Суданом черным В и выявление полисахаридов с помощью PAS-реакции.
В гемограмме могут отмечаться анемия, тромбоцитопения. Количество лейкоцитов может быть повышенным, сниженным или в норме. Лейкопенический вариант острого лейкоза встречается почти у 50 % больных. В лейкоцитарной формуле - лимфоцитоз, бласты, по цитохимическим признакам которых устанавливается вариант острого лейкоза. В миелограмме бластные клетки составляют от 20 до 90 %.
У взрослых наиболее часто встречаются миелобластный и миеломонобластный лейкозы, у детей - лимфобластный. Последний, как правило, протекает с самого начала с лимфаденопатией, увеличением селезенки, оссалгиями. Сравнительно часто при этом сохраняется уровень тромбоцитов, поэтому меньше частота геморрагического диатеза. Острый лейкоз (чаще лимфобластный) осложняется нейролейкемией - лейкозным поражением нервной системы (менингеальный и гипертензивный синдромы).
Лечение. Все острые лейкозы лечатся по строго соблюдаемым протоколам (программам) полихимиотерапии (ПХТ), которые создаются на основе результатов исследований объединенных гематологических научных групп в различных странах.
Протокол ОМЛ-М-97/98 используется для лечения впервые диагностированного острого миелобластного лейкоза типов М0-М2, М4-М7.
Индукция ремиссии состоит из двух последовательных курсов “7+3” в следующих дозах: цитарабин - 100 мг/м 2 2 раза в день каждые 12 ч в виде внутривенной капельной инфузии на 400 мл физиологического раствора в течение 1 ч в 1-7-й дни курса и рубомицин - 45 мг/м2 в виде короткой (10 мин) внутривенной инфузии на 20 мл физиологического раствора в 1-3-й дни курса, не ранее чем через 2 ч после введения цитарабина.
Консолидационноя терапия в виде еще двух курсов “7+3” проводится после двух индукционных курсов “7+3” в тех же дозах (с поправкой на изменившийся вес больного) при условии достижения полной ремиссии после первого или второго индукционного курса. Перерыв между курсами составляет 21-28 дн, но может удлиняться максимально до 42 дн при наличии тяжелых инфекционных и других осложнений. Каждому больному в общей сложности проводится 4 курса индукции/консолидации.
Поддерживающая терапия (ротация) проводится всем больным, которым было проведено 4 курса индукции/консолидации. Она состоит из выполнения программы ротационных курсов “5+2” (цитарабин + рубомицин), “5+5” (цитарабин + 6-тиогуанин или 6-меркаптопурин), “5+1” (цитарабин + циклофосфан), “5+1” (цитарабин + винкристин + преднизолон), проводимой с интервалом в 4 нед, считая от последнего дня курса. Программа проводится в стандартных дозах: цитарабин (100 мг/м2 внутривенно (капельно или струйно) или подкожно 2 раза в день с интервалом в 12 ч в 1-5-й дни курса) сочетается в 1-й месяц с 6-тиогуанином (100 мг/м2) или 6-меркаптопурином (75 мг/м2 внутрь каждые 12 ч в 1-5-й дни курса); во 2-й месяц - с циклофосфаном (1000 мг/м2 внутривенно капельно (не менее чем на 800 мл физиологического раствора) в 1-й день курса); в 3-й месяц - с рубомицином (45 мг/м2 внутривенно 1 раз в день в 1-2-й дни курса); в 4-й месяц - с винкристином (2 мг внутривенно в 1-й день курса), преднизолоном (40 мг/м2 внутрь в 1-5-й дни курса). Длительность поддерживающей терапии составляет 2 года. Пункции костного мозга производятся перед каждым вторым курсом в течение 2 лет.
Профилактика нейролейкемии всегда проводится при миеломонобластном (М”) и монобластном (М5) лейкозах. Что касается ее проведения при всех остальных формах ОМЛ с гиперлейкоцитозом на момент обнаружения заболевания (> 30 • 109/л), то по пятилетнему опыту НИИ гематологии из 157 больных с ОМЛ 51 больной имел гиперлейкоцитоз со средним числом лейкоцитов 85 • 109/л. При этом ни у одного больного не было выявлено нейролейкемии как в момент постановки диагноза, так и в процессе системной ПХТ. Поэтому проведение нейропрофилактики при ОМЛ с гиперлейкоцитозом предлагается на усмотрение лечащего гематолога. Первая диагностическая люмбальная пункция с обязательным введением 12,5 мг метотрексата производится до начала проведения полихимиотерапии. Все последующие пункции производятся с введением трех препаратов: метотрексат (12,5 мг), цитарабин (20 мг/м2), преднизолон (30 мг) или дексаметазон (4 мг). Препараты вводятся в разных шприцах. Общий объем вводимой жидкости должен составлять 10-12 мл. Для разведения используется дистиллированная вода. Схема проведения люмбальных пункций во время нейропрофилактики: 1-я пункция (диагностическая) - до первого курса индукции; 2, 3, 4-я пункции - перед каждым последующим курсом индукции/консолидации; 5-я - перед первым курсом поддерживающей терапии; 6, 7-я - перед каждым третьим по счету курсом поддерживающей терапии (1 раз в 3 мес); 8-я - перед снятием больного с терапии.
При тяжелых реакциях на сочетанные эндолюмбальные введения цитостатиков (явления менингизма) возможно проведение профилактики нейролейкемии только метотрексатом (5 введений по 15 мг) в сочетании с облучением головного мозга с двух полей в суммарной дозе 24 Гр.
Лечение нейролейкемии. В случае обнаружения в ликворе при первой диагностической люмбальной пункции цитоза более 103 диагностируется нейролейкемия. Лечение проводится путем введения в спинномозговой канал тех же трех препаратов в дозах, описанных ранее. После первой диагностической пункции первая и последующие лечебные должны проводиться с интервалом в 3 дн, т. е. на фоне курса химиотерапии и после него. Эндолюмбальное введение цитостатиков проводится до трех нормальных анализов ликвора, но может быть временно прекращено при развитии глубокой цитопении (лейкоциты < 1 • 109/л, тромбоциты < 20 • 109/л). Последующие пункции выполняются перед каждым очередным курсом индукции/консолидации. С учетом данных международных исследований по лечению ОМЛ, показавших наибольшую эффективность комбинации лучевой и химиотерапии при нейролейкемии, по завершении консолидации ремиссии проводится краниальное облучение в суммарной дозе 24 Гр (по 1,5 Гр ежедневно в течение 16 дн). Затем люмбальные пункции проводятся перед каждым вторым курсом поддерживающей терапии, т. е. 1 раз в7-8 нед в течение года. В дальнейшем люмбальные пункции проводятся 1 раз в 3 мес в течение 2 лет, даже когда системная терапия уже закончена.
Протокол ОПЛ-М-98 для лечения острого промиелоцитарного лейкоза (М3). Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) с 1957 г. описывается как отдельная форма миелобластного лейкоза, протекающая с характерной клинической картиной: острым или подострым гипокоагуляционно-геморрагическим ДВС-синдромом и лейкопенией, типичной морфологией властных клеток и уникальным цитогенетическим маркером - транслокацией (15, 17), которая определяется в 75-80 % случаев. В период стандартной индукции ремиссии при ОПЛ, как ни при каком другом варианте ОМЛ, отмечались тяжелейшие геморрагические осложнения, связанные с нарастанием тяжести ДВС-синдрома, истощением фибринолиза на фоне тумор-лизис-синдрома, обусловленного разрушением опухолевых клеток. Летальность в период индукции ремиссии у больных ОПЛ в первые годы использования современных программ химиотерапии составляла 30-40 %.
Одним из самых принципиальных открытий в области гематологии за последние 10 лет стало обнаружение дифференцирующего эффекта от воздействия на властные клетки промиелоцитарного лейкоза дериватов ретиноевой кислоты, особенно олтранс-ретиноевой кислоты (ATRA). Практически все работы последнего времени, связанные с лечением ОПЛ, посвящены использованию ATRA в сочетании с цитостатическими препаратами. Эта терапия позволяет добиваться очень высокого процента ремиссий (85-96 %) без фазы аплазии при быстром купировании ДВС-синдрома. Было доказано, что длительная безрецидивная выживаемость больных ОПЛ, которым проводилась индукция ремиссии с помощью ATRA и цитостатических препаратов, вдвое превышает таковую у тех, у кого использовались лишь цитостатичсские средства. В настоящее время очевидно, что ATRA яилиется препаратом выбора при этой форме ОМЛ. Очень важный аргумент в пользу применения в период индукции ол-трансретиноевой кислоты - значительное уменьшение потребности в трансфузиях эритроцитов, тромбоцитов.
С учетом перечисленных выше фактов в НИИ гематологии успешно используется новый протокол с использованием олтранс-ретиноевой кислоты по программе ОМЛ-М-97/98.
Индукция. ATRA (весаноид) - 45 мг/м2 per os ежедневно, в 2 приема утром и вечером, в течение от 30 до 90 дн ± индукция по протоколу ОМЛ-М-97/98 (2 курса “7+3”). При этом в зависимости от показателей периферической крови возможны следующие варианты:
• курс “7+3” начинается одновременно с приемом ATRA, если количество лейкоцитов более 5 • Ю'/л;
• курс “7+3” начинается на фоне приема ATRA в зависимости от показателей крови (см. далее);
• курс “7+3” начинается сразу же после достижения полной ремиссии.
Тактика индукционной терапии. Во всех случаях индукционная терапия ATRA начинается с момента установления диагноза острого промиелоцитарного лейкоза. Если число лейкоцитов менее 5 • 109/л, то терапия индукции осуществляется только ATRA.
Курс химиотерапии начинается одновременно с приемом ATRA:
• если к моменту начала лечения ATRA число лейкоцитов в периферической крови составляет 5 • 109/л и более;
• если к 5-му дню лечения ATRA число лейкоцитов - 6 • 109/л и более, или к 10-му дню -10 • 109/л, или к 15-му дню -15 • 109/л;
• если ежедневно число лейкоцитов удваивается;
• если диагноз ОПЛ сомнителен (необходимо подтверждение с помощью цитогенетического исследования). В случае, когда диагноз ОПЛ не подтверждается, терапия ATRA прекращается.
Если начинается химиотерапия, терапия ATRA не прерывается. ATRA принимается ежедневно до достижения полной ремиссии (обычно 30 да, но не более 90). Пункция костного мозга осуществляется на 15, 22 и 30-й дни после окончания курса “7+3”. Когда по данным пунктата, выполненного на 15-й день монотерапии ATRA, констатируется полная ремиссия при нормальных показателях периферической крови, препарат может быть отменен и сразу начинается следующий курс “7+3”. Если бластоз в костном мозге менее 5 %, но сохраняется панцитопения в периферической крови, прием препарата продолжается до нормализации анализа крови (или до 30-го дня). Ежедневно выполняется анализ крови с определением лейкоцитарной формулы для объективизации динамики созревания властных промиелоцитов (появление в формуле периферической крови большого процента миелоцитов, юных, палочкоядерных форм).
Консолидация - см. протокол ОМЛ-М-97/98 (2 курса “7+3”).
Поддерживающая терапия - см. протокол ОМЛ-М-97/98.
Сразу после констатации полной ремиссии проводятся три курса ПХТ “7+3” в тех же дозах, что и при индукции. Интервал между курсами консолидации составляет 28-30 дн. Стернальные пункции проводятся после каждого консолидационного курса и 1 раз в 2 мес при ротации.
Протокол ОЛЛ-М-98 (см. табл. 14) проводится следующим группам пациентов: с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом li-bз всех лимфоидных иммунофенотипических вариантов, впервые выявленным острым недифференцированным лейкозом и лейкемизированными лимфомами высокой степени злокачественности.
Индукция. Рассчитанный на 22 дн индукционный курс включает в себя однократное введение циклофосфана или циклофосфамида в 1-й день, введение даунорубицина в первые 3 дн, 4 еженедельных однократных введения винкристина, 6 введений L-аспарагиназы и прием преднизолона с 1-го по 21-й день. Перед каждым введением L-аспарагиназы рекомендуется определение уровня амилазы крови. Кроме того, необходимо обязательноеподдержание уровня фибриногена не менее 1 г/л с помощью свежезамороженной плазмы или криопреципитата.
Ранняя интенсификация включает два одномесячных следующих друг за другом (возможен интервал при наличии затяжной постцитостатической цитопении) одинаковых курса с использованием циклофосфана или циклофосфамида, цитарабина, 6-меркаптопурина и L-аспарагиназы. Несмотря на кажущуюся “мягкость”, курсы обладают способностью вызывать достаточно глубокую цитопению и рекомендованы к проведению в стационарных условиях.
Для проведения курса ранней интенсификации допустимо наличие в миелограмме не более 25 % лимфобластов после курса индукции. Обязательным для всех пациентов является достижение полной ремиссии по миелограмме, выполненной между первым и вторым курсом ранней интенсификации.
Профилактика нейролейкемии начинается при индукции в виде двух введений метотрексата в 1-й и 15-й дни ПХТ индукции, продолжается при ранней интенсификации в виде однократного введения метотрексата в 1-й день каждого из двух четырехнедельных курсов и заканчивается двенадцатинедельным курсом, состоящим из краниального облучения в суммарной дозе 24 Гр, пяти еженедельных однократных доз метотрексата интратекально с параллельным ежедневным приемом 6-меркаптопурина с 1-го по 70-й день и еженедельного однократного приема метотрексата перорально (5 доз по 20 мг/м2 с 6-й по 10-ю нед).
Курс поздней интенсификации длительностью 8 нед состоит из комбинации адриамицина, винкристина и дексаметазона в 1-й месяц и комбинации циклофосфана, 6-тиогуанина и цитарабина во 2-й месяц. Курсы также способны вызывать значительную цитопению.
Далее следует длительная поддерживающая терапия с ежедневным приемом 6-меркаптопурина, еженедельным однократным приемом метотрексата и пульсовым сочетанием винкристина с преднизолоном в 1-й день каждого месяца таким образом, чтобы общая длительность терапии составила 24 мес. Если у пациента в период костномозговой ремиссии наступает изолированный ЦНС-рецидив, он должен купироваться интратекальной химиотерапией на фоне продолжения системной ПХТ по протоколу.
Интервалы между курсами. Интервал между окончанием индукции и началом ранней интенсификации, между первым и вторым курсом ранней интенсификации, ранней интенсификацией и профилактикой нейролейкемии и так далее устанавливается строго индивидуально для каждого больного в зависимости от восстановления показателей гемопоэза по периферической крови и миелограмме.
Использование всех вышеперечисленных протоколов ПХТ требует обязательного проведения профилактики осложнений, основными моментами которой являются: гидратационная терапия (до 2-3 л/м2 в сутки - физиологический раствор, глюкоза, неорондекс, реополиглюкин, рондферрин) в сочетании с диуретиками (фуросемид); селективная пероральная деконтаминация ЖКТ (нистатин, гросептол, ципрофлоксацин, цефалексин, дифлкжан); профилактика ДВС-синдрома (гепарин, этамзилат натрия, овомин); парентеральная антибиотикопрофилактика (пенициллин, ампициллин, оксациллин) и адекватная непрерывная заместительная терапия эритроцитарной массой, тромбоконцентратом и свежезамороженной плазмой.
Диспансеризация больных проводится 1 раз в 1-2 мес.
Хронический миелолейкоз. При этой болезни мутации подвергается клетка - предшественница миелопоэза, в связи с чем поражаются гранулоцитарный, тромбоцитарный и эритроцитарный ростки. Выделяются следующие фазы болезни: хроническая, акселерации и бластный криз.
Клиническая картина и диагностика. В хронической фазе заболевания жалобы у больного отсутствуют или отмечаются снижение работоспособности и боли в левом подреберье. Объективно определяются нейтрофильный лейкоцитоз, сдвиг влево, увеличенная селезенка, иногда эозинофильнобазофильная ассоциация. Постепенно увеличиваются количество лейкоцитов, левый сдвиг, относительная лимфопения, тромбоцитоз, нарастает анемия, значительных размеров достигает селезенка, появляются боли в костях, гспатомегалия. При исследовании костного мозга выявляются омоложение белого ростка, нередко мегакариоцитоз, увеличение лейко/эритроцитарного индекса. Данные трепанобиопсии - почти вся жировая ткань заменена миелоидной. У 95 % больных встречается филадельфийская хромосома. Хроническая фаза продолжается 2-5 лет.
В фазе акселерации увеличивается лейкоцитоз, появляется сдвиг в лейкоцитарной формуле до бластов, увеличивается число промиелоцитов и миелоцитов. Часто отмечается увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). Заметно увеличиваются размеры печени и селезенки. Появляется высокая постоянная лихорадка, прогрессирует кахексия, отмечаются резкая слабость, боли в костях, выраженная сплено- и гепатомегалия, увеличение лимфоузлов, геморрагический диатез. В гемограмме - панцитопения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения или лейкоцитоз, увеличение количества властных клеток (более 20 % - бластный кризис). В миелограмме - бласты от 25 до 95 %, анэуплоидные клетки.
Лечение хронического миелолейкоза начинается при прогрессировании процесса. Для нормализации формулы крови и количества лейкоцитов до 7-20 -109/л применяется миелосан 2-6 мг/сут, затем переходят на поддерживающую терапию -2-4 мг миелосана в неделю. Контроль за состоянием крови осуществляется 1 раз в 10-14 да, затем - 1 раз в месяц. Амбулаторно больные наблюдаются 1 раз в 1-2 мес. Лечение можно начинать амбулаторно. При неэффективности назначаются миелобромол -0,25 г 1 раз в день, на курс - до 2-6 г, или гидреа. При выраженной спленомегалии целесообразно R-облучение селезенки (3-7 Гй). В терминальной стадии назначаются схемы лечения, используемые при острых лейкозах.
Доброкачественный сублейкемический миелоз характеризуется гиперплазией миелоидной ткани (миелоз), разрастанием соединительной ткани (миелофиброз) и (или) новообразованием патологической остеоидной ткани (остеомиелосклероз).
Диагноз. Диагностируется на основании сублейкемического (менее 50 • 109/л лейкоцитов) нейтрофильного лейкоцитоза (сдвиг в формуле длительное время чаще всего до миелоцитов), выраженной спленомегалии, сопровождающейся по мере прогрессирования процесса тромбоцитозом (более 1000 • 109/л тромбоцитов) и анемией.
Костномозговой пунктат малоклеточный, иногда с выраженной гиперплазией мегакариоцитарного ростка, активность щелочной фосфатазы в лейкоцитах нормальная или повышенная, нет филадельфийской хромосомы, в трепанате - миелофиброз или остеомиелосклероз. Заболевание вначале может протекать с эритроцитозом, осложняться аутоиммунной гемолитической анемией, ДВС-синдромом.
Лечение. Больные доброкачественным сублейкемическим миелозом могут в течение нескольких лет находиться в состоянии клинической компенсации, несмотря на спленомегалию и увеличение печени, поэтому в активном лечении не нуждаются и находятся лишь на диспансерном наблюдении.
При прогрессировании процесса (Появление анемии, рост числа лейкоцитов, развитие плеторического и тромбоцитемического синдромов, гиперспленизм) применяются миелосан, миелобромол или имифос, трансфузии эритроцитарной массы, при аутоиммунных процессах - глкжокортикоиды и анаболические гормоны, облучение (в дозе 4-6 Гй) селезенки, нигрозомочевина.
Диспансерное наблюдение - 1 раз в 2-3 мес.
Эрнтремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза) - доброкачественная опухоль крови. Основным субстратом являются эритроциты, масса которых увеличивается в кровяном русле и сосудистых депо.
Различаются стадии болезни: развернутая, протекающая с неуклонным ростом числа эритроцитов, и терминальная, характеризующаяся прогрессированием анемии, миелофиброза, переходом в хронический миелолейкоз или острый лейкоз.
Клиническая картина и диагностика. Больные жалуются на тяжесть в голове, головные боли, утомляемость, боли в сердце, кожный зуд, жгучие приступообразные боли в кончиках пальцев рук и ног (эритромелалгии). Кожа и слизистые оболочки красно-цианотичной окраски, конъюнктива инъецирована эритроцитами. У части больных выявляются повышение АД, гепато- и спленомегалия, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, нарушение гемостаза -тромбозы мозговых, коронарных сосудов, тромбофлебиты и флеботромбозы нижних конечностей, кровоточивость десен, носа, кишечника. В гемограмме увеличено количество эритроцитов до 6-9 -1012/л и гемоглобина - до 180-220 г/л. Показатель гематокрита и общий объем эритроцитов повышены, СОЭ равна нулю или примерно 1 мм/ч. Лейкоцитоз, нейтрофилез, тромбоцитоз. В миелограмме - гиперплазия эритроидного, мегакариоцитарного и лейкоцитарного ростков кроветворения.
Эритремия отличается от абсолютных эритроцитозов, обусловленных повышенным эритропоэзом и увеличением массы циркулирующих эритроцитов в связи с заболеванием легких, почек (поликистоз, гидронефроз, стеноз почечных артерий), врожденными “синими” пороками сердца, высотной болезнью, опухолями (гипернефрома, гепатома, опухоли надпочечников), значительно большими показателями эритроцитов (более 6 -1012/л), гемоглобина (более 180 г/л), гематокрита (более 0,55 л/л), массы циркулирующих эритроцитов, лейкоцитозом и тромбоцитозом, гиперплазией всех ростков кроветворения, наличием сплено- и гепатомегалии, кожного зуда и трансформацией в острый лейкоз или миелофиброз. Относительный эритроцитоз - изолированное увеличение количества эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови - развивается как временное состояние в связи с потерей жидкости (понос, длительная рвота, ожоги, повышенная потливость). Эритроцитоз возникает на фоне соматического заболевания и проходит при его излечении.
Клиника и картина крови в терминальной стадии эритремии зависят от исходов болезни.
Лечение. Применяются кровопускания (по 500 мл через 1-2 дн, пока уровень эритроцитов не снизится до 4,5-5 • 1012/л и гемоглобина - до 150 г/л) и цитостатическая терапия (имифос - 50 мг ежедневно внутримышечно или внутривенно первые 3 дн, затем через день, на курс - до 500 мг). При спленомегалии и тромбоцитемии показаны миелобромол или миелосан.
Диспансеризация больных проводится 1 раз в 3 мес. Повторный курс лечения - при обострении болезни.
Хронический лимфолейкоз - доброкачественная опухоль иммунокомпетентной системы, морфологический субстрат которой составляют зрелые и созревающие лимфоциты, относящиеся преимущественно к функционально неполноценным, но с большой продолжительностью жизни В-лимфоцитам. Это приводит к увеличению количества лимфоцитов в периферической крови, скоплению их в лимфоузлах, селезенке и печени, неполноценности антителообразования, появлению аутоантител. Следствием последнего является лимфоцитарный лейкоцитоз, склонность к развитию инфекционных осложнений и аутоиммунных процессов.
Клиническая картина и диагностика. Заболевание чаще встречается у людей старше 50 лет. Нередко начинается и протекает без выраженной симптоматики и обнаруживается случайно при исследовании крови. Первые симптомы: слабость, потливость, повышенная утомляемость, похудание, увеличение периферических (шейных, подмышечных, паховых) лимфоузлов, увеличены селезенка, печень, медиастинальные, абдоминальные, забрюшинные лимфоузлы. В связи с пониженной резистентностью к бактериальным инфекциям больные часто болеют бронхитами, различными пневмониями, ангинами и др. При развитии аутоиммунных процессов возникают гемолитические кризы и тромбоцитопенический геморрагический диатез, реже - панцитопения. Нередки поражения кожи (синдром Сезари), эритродермия, экзема, псориатические высыпания и т. д.,часто отмечается опоясывающий лишай - Herpes zoster. В гемограмме выявляются лейкоцитоз, реже - количество лейкоцитов в норме или ниже ее, относительный и (или) абсолютный лимфоцитоз за счет зрелых лимфоцитов, тени Гумпрехта (ядра разрушенных лимфоцитов).Количество эритроцитов и тромбоцитов долгое время остается в пределах нормы. Анемия, тромбоцитопения, увеличение СОЭ появляются при прогрессировании хронического лимфолейкоза, развитии аутоиммунных и гемолитических процессов. Иногда положительная проба Кумбса. Количество иммуноглобулинов снижено. В миелограмме - резкое увеличение лимфоцитарной (более 20-90 %) метаплазии и сужение других ростков кроветворения.
Лечение. При доброкачественном течении болезни -отсутствии анемии, значительного увеличения лимфатических узлов, симптомов интоксикации - необходимо воздерживаться от специфической терапии, даже если лейкоцитоз достигает 100-200 • Ю'/л, а количество лимфоцитов - 80-95 %. Больным рекомендуются рациональный режим труда и отдыха, витаминотерапия, молочно-растительная диета. Следует избегать охлаждения, инсоляции, прекратить курение и употребление алкогольных напитков. Лейкоцитоз (более 150 • 109/л) без существенной лимфоидной метаплазии органов можно корригировать лимфоцитаферезом (4-5 сеансов эксфузий крови по 400-500 мл с возвращением эритроцитарной массы и плазмы больному). Слабость, потливость, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени, анемия, тромбоцитопения являются показанием к активной цитостатической,лучевой, гормональной и заместительной компонентной терапии. Из цитостатиков используются циклофосфан (при опухолевой форме - до 7-12 г на курс, по 200-400 мг внутривенно или внутримышечно через день или ежедневно), хлорбутин (лейкеран) - при лейкемических вариантах - 10-15 мг/сут, до 200-300 мг на курс.
Для уменьшения аутоиммунных реакций и цитопенических осложнений назначаются глюкокортикоиды (преднизолон - 30-60 мг/сут). Лучевая терапия показана при спленомегалии, сдавлении лимфоузлами органов (до 3-15 Гй на курс, по 0,5-1 Гй в день или через день). При костномозговой (анемической) форме хронического лимфолейкоза используется схема ВАМП (винкристин, адриамицин, мелфалан, преднизолон).
При выраженном гиперспленизме осуществляется спленэктомия. По показаниям применяются компетентная терапия, гемотрансфузии, гамма-глобулин (внутримышечно или, лучше, внутривенно по 0,5 г на 1 кг веса, 2-3 курса), витамины С, В6, Вп, анаболические гормоны, антибиотики.
Диспансерное наблюдение проводится 1 раз в 3 мес. Назначается поддерживающая терапия - эффективный цитостатик в дозе, сдерживающей лейкозную прогрессию. Больных в состоянии клинической компенсации можно направить на санаторно-курортное лечение в местные санатории.
Парапротеинемические гемобластозы - опухоли, развивающиеся из иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов и плазмоцитов), синтезирующих иммуноглобулины (Ig) и ответственных за гуморальный иммунитет. К парапротеинемическим гемобластозам относятся миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей. Возникший из одной мутировавшей кровяной клетки клон опухолевых клеток постепенно увеличивается и продуцирует в возрастающем количестве какой-то один иммуноглобулин или его фрагмент - парапротеины, патологические иммуноглобулины (Pig). Последние монофункциональны или вообще лишены функции антител, бесполезны для организма. А из-за своей крайней избыточности накапливаются в крови и тканях, приводят к гиперпротеинемии, повышению вязкости крови, парапротеинемической нефррпатии, энцефалопатии, ретинопатии, парамилоидозу, почечной недостаточности, протеинурии. Синтез нормальных иммуноглобулинов постепенно снижается, в связи с чем нарастают иммунологическая недостаточность организма и восприимчивость к инфекциям.
Миеломная болезнь (плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Колера) - опухолевое заболевание системы плазматических клеток. Проявляется развитием отдельных опухолей преимущественно в плоских костях (солитарные формы), диффузным поражением костей и (или) множественными узлами (диффузная или диффузно-узловая форма), состоящими из плазматических клеток, иногда с резким атипизмом (миеломные клетки).
Клинически проявляется болями в костях, спонтанными пере