Исследования на людях, КАСАЮЩИЕСЯ Гены, которые придают устойчивость или восприимчивость И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ мышиных моделях с человеческими трансгенов

Ранние исследования, направленные на определение присвоено ли HLA гаплотипов (рис 23.16) suscepti-можность к болезни глаз (Рисунки 23.15B-C), демон-не strated никаких ассоциаций. Более поздние результаты обнаружили, что существуют ассоциации между HLA гаплотипов и тяжести токсоплазматического энцефалита у больных СПИДом и Manifesta-ных заболеваний в врожденно инфицированных детей (Mack и др, 1999;. Сузуки и др., 1996b). Важ-стояние гена HLA-DQ3 при определении чувствительности больного СПИДОМ (Люфт и др., 1984b) до токсоплазматического энцефалит было продемонстрировано Suzuki (Suzuki и др., 1996b) (таблица 23.4). В adddtion, ген HLA-DQ3 также было продемонстрировано, что является показателем чувствительности врожденно инфицированных детей

развития гидроцефалии (рис 23.16) (Mack и др., 1999). Наблюдение, что есть Конкор-танец у монозиготных близнецов, но рассогласование дизиготных для проявления врожденного токсоплазмоза (Фарквхар, 1950; Murphy и Flannery, 1952; Куврёр и Girre, 1976; Wiswell и др, 1984;.. Remington и др 2005) подчеркивает важность генетического фона плода при определении чувствительности к врожденному Тохо-plasmosis. В этих исследованиях у детей с congeni-тал токсоплазмозом и гидроцефалией были статистически значима большой частота, имеющий DQ3 аллели. Наблюдение, что было меньше, чем предсказанные детей, которые были homozy-Гусь для DQ3 аллеля предложил homozygos-ность для этого аллеля может привести к увеличению потерь плодов, инфицированных Т. гондий (возможно, от самопроизвольного аборта) (Mack и др., 1999) (рис 23.16A-C; Таблицы 23.5, 23.6). Кроме того, пользуясь тем, что гены человеческого МНС класса II, как DQ3 может функционировать в мышах, были проведены исследования, которые сравнивали восприимчивость мышей, экспрессирующих HLA DQ3 или HLA dQ1 церебрального токсоплазмоза. Мыши были найдены, экспрессирующие ген DQ3 развивать значительно более сильный, чем те, энцефалит, экспрессирующих dQ1 (рис 23.16). Это указывает на то, что этот тип мышиной модели могут быть использованы для дальнейшей проверки associ-Ation определенных генов человека с восприимчивостью к заболеваниям, таким как это имело место в этой работе (Mack и др., 1999) (рис 23,17; Таблицы 23.5, 23.6), Исследования были проведены, что по сравнению восприимчивость мышей, экспрессирующих HLA DQ3 или HLA dQ1 церебрального токсоплазмоза. Мыши были найдены, экспрессирующие ген DQ3 развивать значительно более сильный, чем те, энцефалит, экспрессирующих dQ1 (рис 23.16). Это указывает на то, что этот тип мышиной модели могут быть использованы для дальнейшей проверки associ-Ation определенных генов человека с восприимчивостью к заболеваниям, таким как это имело место в этой работе (Mack и др., 1999) (рис 23,17; Таблицы 23.5, 23.6), Исследования были проведены, что по сравнению восприимчивость мышей, экспрессирующих HLA DQ3 или HLA dQ1 церебрального токсоплазмоза. Мыши были найдены, экспрессирующие ген DQ3 развивать значительно более сильный, чем те, энцефалит, экспрессирующих dQ1 (рис 23.16). Это указывает на то, что этот тип мышиной модели могут быть использованы для дальнейшей проверки associ-Ation определенных генов человека с восприимчивостью к заболеваниям, таким как это имело место в этой работе (Mack и др., 1999) (рис 23,17; Таблицы 23.5, 23.6),

Другие исследования (Браун и МакЛеод, 1990) также продемонстрировали, что человек МНС класса I транс-гены могут функционировать у мышей (рис 23.18). Хотя эти мыши еще должны быть использованы в модели, в которых pathogenosis и защиты у Т. гондий инфекции характеризуются, они могут обеспечить ценную информацию о роли этих генов в организме человека и пептидов Т. гондий, что молекулы HLA способны Предъявление. Полиморфизм в ряде других генов также в последнее время появился как имеющие важное значение при болезни сдерживания добычи. Таким образом, мутации в гене CD40, который представляет собой лиганд для B71, был демон-strated быть связано с повышенной suscepti-чивости пациентов (Subauste и др., 1998b). Совсем недавно были предварительные сообщения о

654 Иммунитет и АДАПТИВНАЯ генетика иммунного ответа хозяина

^A (А)

1248 124 8

п паразитов / вакуоли

(Б)

D10Rat116

D10Mgh7

D1Rat297

D10Rat80

D10Rat69

Фигура 23.15 (А) Toxo1 контролирует пролиферацию T.gondii, внутри макрофагов. (А) BN или LEW макрофаги были смешаны с T.gondii, в течение 1 часа, промывали и культивировали в течение 20 часов. Цифра представляет собой передел инфицированных макрофагов в соответствии с количеством паразитов на паразитофорную вакуоль. Столбцы и столбики показывают средний результат и стандартное отклонение трех независимых экспериментов.

(b) Внутриклеточный рост T. гондия на макрофаги и фибробласты монослоев из BN, LEW и конгенные (BN.LEWc10-E, BN.LEWc10-CC, LEW.BNc10F, LEW.BNc10-C) линии измеряли путем мониторинг титруемого урацила включения в Т. гондий РНК. Из двух различных LEW.BNc10 линий одного и того же генотипа BN в Toxo1, то -F линия была использована для макрофага исследований и -C линию использовали для исследования фибробластов. Столбцы и столбики показывают средний результат и стандартное отклонение трех повторов в одной крысе. Эти результаты являются репрезентативными из двух (фибробластов) и три (макрофаги) независимых экспериментов. В целом, исследование макрофагов проводилось на шесть BN, четыре LEW, и четыре крыс каждой конгенных линии с аналогичными результатами. Пунктирные линии указывают пределы Toxo1 (граничные маркеры: D10Rat116 и D10Rat80). N, гомозиготные БН; L, гомозиготные ПРДЫ. (Взято из Cavailles (2006а), с разрешения.)

РИСУНОК 23,15 (B) Для легенды смотрите на следующей странице.

656 Иммунитет и АДАПТИВНАЯ генетика иммунного ответа хозяина

(B) Глазная гистопатология в врожденном токсоплазмозе. (А) Верх: хорошо разграничена область некроза сетчатки

(П) в заднем полюсе глаза в 22-недельной гестация плода (гематоксилин-эозин, исходное увеличение ×250). Низ: Край большой retinochoroidal шрам от глаз 2-летнего ребенка. Шрам хорошо разграничены, с tubuloacinar пролиферации пигментного эпителия сетчатки (RPE) на краю рубца. Центр рубца лишен сетчатка (гематоксилин-эозин, исходное увеличение×250). (Б) Верхняя часть: глаза из 32-недельной гестации плода показывая большой шрам гиперпигментации, с белым ободком, в superotemporal области глаза (стрелка). Внизу: сетчатка от края рубца показывает дезорганизацию с образованием Флекснера-Wintersteiner розеток (стрелка) (гематоксилин-эозин, исходного увеличение×400). (С) Слева: сетчатка от 5-дневного младенца глаза, показывая отслоение сетчатки с экссудата между сетчаткой и сосудистой оболочки глаза. Внутренний слой сетчатки отечный и воспаленный (гематоксилин-эозин, исходное увеличение×100). Справа: сетчатка от глаз в 22-23-недельном вынашивании плода показывая глиоз внутренних слоев сетчатки (гематоксилин-эозин, исходное увеличение×250). (Д) глаза от 23-23-недельной гестации плода показывает умеренное inflamma-тори~d инфильтрат в пределах первичного стекловидный (I) и окружающий гиалоидную артерию (га) (гематоксилин-эозин, исходное увеличение×20). (Е) зрительного нерва из глаза 23-недельного вынашивания плода с врожденной Тохо-plamosis. Архитектура нерва нарушается с инфильтрата воспалительных клеток (как в (F)) (гематоксилин-эозином, исходное увеличение×100). (Адаптировано из Roberts и др. (2001), с разрешения.)

Эта цифра воспроизводится в цвете в разделе Цвет плиты

гена кальциевого канала вверх по течению от INF-γ как имеющие важное значение в восприимчивости к токсоплазмоза, а также других внутриклеточных инфекций, таких как клубня-culosis и сальмонеллы инфекций (Boulter и др., 2005).

Есть пациенты, которые явно имеют различные проявления их инфекции Toxoplasma - некоторые бессимптомны, некоторые с лимфаденопатией различной продолжительности, некоторые с гриппозной болезнью, некоторые с хронической усталостью, а некоторые с болезнью глаз. Небольшое число видимо иммунологически здоровых людей имеют повреждения некоторых органов и систем - например, энцефалит (Townsend и др, 1975;.. Куврёр и Thulliez, 1996; Карме и др, 2002)., Перикардит или миокардит (Remington и др, 2005). Некоторые из этой изменчивости может быть связаны с паразитировать клональный тип или посевной материал, или форму паразита приобретенной, но почти наверняка некоторые из-за различия в генетической предрасположенности.

Другие генетические мутации, нокауты или аллель, придающая чувствительность приведены в таблице 23.2 (Denkers и др, 1993a;. Deckert-Шлютер и др, 1996, 1998, 1999;. Gazzinelli и др 1996b, 2004;.. Хан и др, 1996a, 1997; Roberts и др, 1996a;. Scharton-Керстен и др, 1996а, 1996b, 1997a, 1997b;. Сузуки и др, 1996a, 1997, 2000а;. Franzoso и др., 1998;. Jebbari и др, 1998;. Яп и др, 1998а, 2000;. Caamaño и др, 1999, 2000;. Эли и др, 1999;. Zhang и др, 1999;. Арсеньевич и др., 2000; Kang и др, 2000; Taylor и соавт., 2000; царь и др., 2001;. Del Rio и др., 2001; Lyons и др., 2001; Nickdel и др

2001, 2004; Wille и др, 2001, 2002. Кольясо и др., 2002; Casciotti и др., 2002; Fujigaki и др., 2002; Джонсон и др, 2002а, 2002b. Scanga и др., 2002; Silva и др., 2002; Вильегас и др., 2002; Lu и др, 2003, 2004. Ман и др, 2003а. Шлютер и др., 2003; Гаврилеск и др., 2004; Подписи и др., 2004; Кудо и др., 2004; Либерман и др., 2004; Мейсон, 2004a, 2004b; Vossenkamper и др., 2004; Ван и др., 2004; Иган и др., 2005; Ronet и др., 2005; Вильсон и др., 2005).