ВЛИЯНИЕ паразитом ДЕФОРМАЦИЙ НА иммунный ответ и БОЛЕЗНИ

токсоплазма штаммы могут быть разделены на три основные линии (типов I, II и III), на основе различных генетических маркеров (Сибла и Бутройд, 1992a; Howe и Сиб., 1995; Айзенберг и др, 2005). Исследования на мышах показали, что инфекция с каждым из трех линий результатов T.gondii при различных результатах: штаммы типа I имеют высокие вирулентные, тогда как типы II и III, являются относительно Avir-ulent у мышея (Кауфман и др, 1958, 1959.; Джонсон и др, 1979;. Сибли и Boothroyd, 1992a, 1992b; Хау и Сибли, 1995). штаммы I типа отличаются генет-ческой на 1 процент или менее от типа II и типа III штаммов (Сиб и Бутройд, 1992a, 1992b; Сиб, 2003b); Однако, основные детерминанты, которые существенно повлиять на вирулентность разные

ВЛИЯНИЕ паразит ДЕФОРМАЦИЙ НА РЕАКЦИИ И ИММУННОЙ БОЛЕЗНИ

Фигура 23.15 (С) Воспалительные клетки и токсоплазма организмы, присутствующие в глазной токсоплазмоз. (А) - (г) представляют собой один и то же дискретное глазное поражение от 21-недельной гестации плода с поражением околососковым. (А) Нарушение пигментного эпителия сетчатки (RPE) с хориоидеи заторов и воспаления (гематоксилин-эозином, исходное увеличение×400). Иммуногистохимическое окрашивание для Т-клеток, CD3, (б) и Т-клеток CD4 подмножества (с) показывает многочисленные положительные лимфоциты в пределах сосудистой оболочки глаза (стрелка). (Д) В этом случае, CD68-положительные макрофаги многочисленны в пределах сосудистой оболочки глаза, лежащем в основе площади РПЭ срыва (стрелка). Нет окрашивание не было идентифицировано в отрицательном контроле или в срезах, окрашенных с анти-CD8 (не показано). (Е) и (е) демонстрируют окрашивание для T. гондий. (Е) Слева: сетчатка от 5-дневного младенца шоу-ING коллекции внутриклеточного Т. гондий в сетчатке (стрелка) (гематоксилин-эозине), оригинальное величественное-ние×100). Обратите внимание на небольшой кровеносный сосуд (V). На вставке показана вид высокой мощности этих организмов (гематоксилин-эозин, исходное увеличение×400). Справа: сетчатка от 5-дневного младенца глаза, показывая иммуногистохимическое окрашивание для T. Gondii антигена. Обратите внимание на тот же небольшой кровеносный сосуд (v) также указаны в (е).

продолжение

+658 Иммунитет и АДАПТИВНАЯ генетика иммунного ответа хозяина

Многие внеклеточные Т. гондий организмы идентифицированы (стрелка). Кроме того, вставка показывает наличие организмов в периваскулярноге места (L43 пятно, исходное увеличение×100 и ×250). (Е) Слева: gliotic сетчатка в глазе из 22-недельной гестации плода, показывая внеклеточные организмы, разбросанных по слоям сетчатки (стрелка) (поликлональное антитело, оригинальное увеличение×250). Справа: нарушается сетчатка и некротический мусор в глазе из 23-недельного вынашивания плода. Многочисленные внеклеточные Т. гондии организмы (стрелка) присутствует в некротическом мусоре (L43 пятно, исходное увеличение×400). Красное окрашивание продукт позволяет различие от меланина гранул пигмента (PG) из нарушенного ПЭС. (Адаптировано из Roberts и др. (2001), с разрешения.)

Эта цифра воспроизводится в цвете в разделе Цвет плиты

Т. гондий штаммы в хозяине и патогенезе токсоплазмоза лишь частично понятны (Миллер и др, 1999а, 1999b, 2000;. Mordue и др., 2001; Роббен и др., 2004;. Saeij и др, 2005а, 2005b). штаммы типа II Т. гондий были зарегистрированы, чтобы быть доминирующим в Соединенных Штатах, и часто изолированы от больных СПИДом с токсоплазматического энцефалита (Хау и соавт, 1997;. Оноре и др., 2000). Интересно, что другие исследования показывают, что тип I и тип I / III, или рекомбинантные штаммы участвуют в развитии глазных заболеваний (Григга и др 2001a;.. Хана и соавт, 2005a). В одном исследовании, атипичный штамм паразит был идентифицирован-Fied ответственной за вспышки эпидемии токсоплазмоза, связанные с высокой скоростью разработки-тия приобретенного глазного заболевания (Бернетты и др., 1998).

В отличии от частот клоновых видов паразитов, наблюдаемых в Соединенных Штатах и

большая часть Европы (Howe и Сибли., 1995; Howe и др, 1997), в исследовании штаммов в Минас-Жерайс регионе Бразилии были смешанные генотипы, с типичными аллелями типов I, II или III почти все локусы оценены. Было явное доминирование аллелей, характерных для штаммов типа I, с последующим высокой частотой штаммов типа III и с очень низкой частотой аллелей от штаммов типа II (Ferreira и др., 2004, 2005). Другие сообщают о атипичных изолятов в Южной Америке и Африке (Dardé и др, 1992;. Glasner и др, 1992;. Хау и Сибли, 1995;. Fazaeli и др., 2000; Нето и др, 2000; Силвейра и др., 2001; Айзенберг и др, 2002, 2004;. Dubey и др., 2002; Dubey и др, 2003а, 2003b, 2003c, 2004, 2005a, 2005b;. Сибли 2003b; да Силва и др, 2005;. Хан и др., 2005b). Тот факт, что бразильский Т. штаммы Gondii более тесно связаны с типом I рода заслуживает внимания. Были изучены Эти штаммы у мышей, и 85 процентов были высоко вирулентными, вирулентными или промежуточной вирулентность, в то время как только 15 процентов штаммов были авирулентными (Ferreira и соавт., 2004, 2005). Эти данные контрастируют с исследованиями

Хромосома 6

гены HLA

Класс II

Класс I

Ген

DPB1 DPA1

DQB1 DQA1

DRB1 DRB3

DRA

Количество

54 8

24 12

103 4

аллели

РИСУНОК 23,16 Ген HLA класса II и восприимчивость к токсоплазмоза.

(A) Карта расположения полиморфного класса HLA I и II генов в человеческом MHC на хромосоме 6. Количество известных аллелей каждого гена, независимо от того, определенные серологически или путем анализа последовательности класса, указывается.

ВЛИЯНИЕ паразит ДЕФОРМАЦИЙ НА РЕАКЦИИ И ИММУННОЙ БОЛЕЗНИ

+659

Человеческая хромосома 6: человеческие лейкоцитарный антиген (HLA) гены

	Класс II			Класс I
DPB1DPA1	DQB1DQA1	DQB1DQA1	DRB1DRB3DRA		До нашей эры	A

мышиная хромосома 17: иммунный ответ (IR) гены

Класс I	Класс II		aTNFbTNF		Класс I
K2K	bAaAbE1bE2	оЕ	C4C2	DD2D3D4LQ1
б	К		Айова		IE		D	Человек
				транс-
C57BL / 10Sn		Ab		Aa	Eb	Еа		гены
л + ль -	б	б		б	б		б
ля -le-	б			б	б		б
ла + ле + Ь	б		б	б	К *	б
ля -le-, DQ1	б			б	б		б	DQ1
ля -le-, DQ3	б			б	б		б	DQ3

Рисунок 23.16 прод (В) гены человеческого и мышиного класса II: (а) схематическое представление отношения кораблей человеческого и мышиного МНС класса II генов;

(b) схемы экспрессии молекул мышиных и человеческих класса II на клетках мышей, используемых в исследованиях, описанных в настоящей заявке. Ген Еа б не функционирует. Функциональный ген к Еа был вставлен с получением E+мышей. Заштрихованная зона указывает на то нет.

выступал в США и Европе, где большинство штаммов являются авирулентными типов II или III (Howe и Сибли., 1995; Хау и соавт, 1997). Несмотря на то, спекуляций-тиве в этой точке, то вполне вероятно, что высокая частота вирулентных штаммов тесно связаны с типа I происхождение может быть частично ответственным за высокой частоты приобретенного глазного токсоплазмоза обычно встречаются в Минас Жерайс, Бразилия (Гласнер и др., 1992;. Силвейра и др, 2001; Портелы и др, 2004)..

Клональный типа I и типа II, гондий штаммы T. (Григга и др., 2001b), как было показано, чтобы стимулировать клетки-хозяева для получения провоспалительных цитокинов

по-другому. Например, штамм RH, прото-типа штамм I группы типа, индуцирует надежный про-воспалительную реакцию на самых ранних стадиях инфекции. Этот иммунный ответ, как представляется, в части, ответственной за патологию и летальности, наблюдаемой в течение первой недели Infec-ции (Mordue и др., 2001). Кроме того, тип II, штаммы, а не типа I. штаммы были показаны, чтобы вызвать выработку IL-12 с помощью хост-макрофагов. IL-12 играет критическую роль в индукции ИФНγи принимающих устойчивость к инфекции с Т. гондий (Роббена и др., 2004). Аналогичные результаты были описаны Suzuki и др. (1995, 2005). Таким образом, способность индуцировать IL-12 может способствовать контролю репликации паразита и относительной авирулентности типа

II штаммы, в отличие от типа I штаммов. aviru-

одолжил тип I / III, штаммы показали сходную картину индукции цитокинов, таких как IL-12 и IFN- &γ, По сравнению с штамма ME49, тип II штамма (Фукс и др., 2003). Там были предположения, что клональной тип паразита могут быть связаны с величиной заболевания глаз, IgA антитела к GPILs, или другое заболевание проявляется во время инфекции у человека (Григга и др, 2001а;.. Портелы и др, 2004). Кроме того, Доббин и др. (2002) обнаружили, что HSP70 из

Т. гондий ингибирует экспрессию Inos, NO производства и NFκБ активность, которые могут оказывать влияние на продукцию цитокинов, но что эти эффекты возникают только с вирулентными штаммами RH и ЛОР, а не с авирулентных ME49 и е штаммов.

Как отмечалось ранее для штамма типа II (ME49), IL-12 / ИФНγоси и иОАС были определены как основные детерминанты резистентности во время острой Infec-ции с бразильскими штаммами (Bahia-Oliviera и др., 2003). В отличие от штамма T. гондий (ME49), пероральной инфекции с типом I / III, штаммы привели лишь к мягким воспалительного инфильтрата и каких-либо серьезных повреждений в кишечнике мышей C57BL / 6 типа II. Кроме того, были показаны линии BALB / с (устойчив к ME49) и C57BL / 6 (восприимчивы к ME49) мышей, соответствен-тельно, чтобы быть более восприимчивы и устойчивы к образованию кист и токсоплазматического энцефалита, при инфицировании I / III штаммов типа. Исследования с конгенным мышеем / с штаммом BALB, которые имели гаплотип МНС «B» и C57BL / 6, содержащий MHC гаплотип «D» показали, что в то время как «D» гаплотип был критический элемент, придающий устойчивость хоста

660 Иммунитет и АДАПТИВНАЯ генетика иммунного ответа хозяина

Рисунок 23.16 прод (С) Паразит бремя и гистология в Т. гондий-инфицированных мышей, отличающихся классом

II фенотипы. (А, б) Числа кист во влажных монтирует мозгов от дикого типа, нокаут и трансгенных мышей. (С) сравнение величины нагрузки паразита в гистопатологических препаратов ткани. В панели (F), антитело поликлональные кроличьи анти-токсоплазмы антитела получают путем иммунизации кроликов тахизоитов штамма C56 с последующим тахизоитов RH штамма Т. гондий. (D) сравнение величины некроза. (Е) Сравнение величины паренхиматозной воспалительной активности. (Е) Кластеры Т. гондий кист (стрелка). (Г) Некроз (стрелка) и паренхимы воспаление в головном мозге в Ia- Т.е. - Штамм мыши.

(Ч) Тяжелая менингит (стрелка) в головном мозге мыши DQ3 штамма. (Я) Тяжелая периваскулярное воспаление (стрелка) в головном мозге мыши DQ3 штамма. (Адаптировано из Мака и др. (1999), с разрешением.)

Эта цифра воспроизводится в цвете в разделе Цвет плиты

	ВЛИЯНИЕ паразит ДЕФОРМАЦИЙ НА РЕАКЦИИ И ИММУННОЙ БОЛЕЗНИ
a	б	с

РИСУНОК 23,17 Гидроцефалия в врожденном токсоплазмозе.

(A) Патологический образец, который демонстрирует и перивентрикулярный около водопровода головного мозга некроза и inflam-мацию (одна стрелки), которая осложненный сильвиева водопровода и вызванной дилатацию левого желудочка (двойной стрелка). Photograph любезно предоставленный JS Remington, Stanford, CA.

(B) Компьютерная томография головного мозга ребенка с гидроцефалией с двусторонним желудочковой дилатации.

(C) Магнитно-резонансное изображение мозга младенца с односторонний гидроцефалией (стрелка) вторичной по отношению к обструкции отверстие Монро.

(Адаптировано из Мака и др. (1999), с разрешением.)

Таблица 23.5A Результаты в 20 больных СПИДом с токсоплазматического энцефалита

		Количество повреждений на			Количество повреждений на
Ни у одного пациента.	количество клеток CD4	мозга КТ или МРТ	Ни у одного пациента.	количество клеток CD4	мозга КТ или МРТ

		множественный		не замужем
		множественный		множественный
		множественный		Многократная *
		множественный		Многократная *
		множественный		множественный
		множественный		Многократное ‡
	Не Доступно	Не замужем*		Многократная *
		множественный		не замужем
		не замужем^†		не замужем
		множественный		множественный

НОТА. Все пациенты были положительными для Toxoplasma IgG антител, и у всех пациентов, кроме н.у.к.. 13 (НС, не доступен) и 16 (умершие) имели положительный ответ на специфическую терапию. КТ, компьютерная томография; МРТ, магнитно-резонансная томография.

* Биопсия мозга показала токсоплазм.

^†Базальные ганглии поражение.

‡ цереброспинальной жидкости положительный ДНК Т. гондий с помощью полимеразной цепной реакции.

Адаптировано из Сузуки и др. (1996b) с разрешения.

662 Иммунитет и АДАПТИВНАЯ генетика иммунного ответа хозяина

Таблица 23.5B Частоты HLA-DQ антигенов в белых пациентах Североамериканского СПИДА стоксоплазматический энцефалит (ТОТ) и контролирует

						% Частота фенотипа

									TE-отрицательные местные
					Здоровые органы управления			контроль СПИДа

					Из литературы
								Все здоровые		Toxoplasma

HLA	пациенты TE		Местный	серотипированию *	ДНК набран^†	управления	случайный	серопозитивны ‡
антиген	(п çíàê ðàâíî20)	(пçíàê ðàâíî 136)	(пçíàê ðàâíî 232)	(пçíàê ðàâíî 167)	(пçíàê ðàâíî 535)		(пçíàê ðàâíî 15)	(nçíàê ðàâíî 8)

DQ1	40,0^§	64,7	68,1	65,9		66,5^§	60,0	75,0
DQ2	30,0	38,2	40,5	38,9		39,6	26,7	25,0
DQ3	85,0^\|\|	52,2	48,7	55,7		51,8^\|\|	40,0	62,5
DQ4	5.0	11,0	4,7	5,4		6,5	20,0	12,5

* 11-й Международный семинар гистосовместимости.

^‡Включает в себя 1 пациент из локальной TE-отрицательной случайной группы.

Значительные различия (пациенты TE против комбинированных здоровых): ^§ п çíàê ðàâíî 0,028 и исправлены Р (Р _с) çíàê ðàâíî 0,108, ^|| п çíàê ðàâíî 0,007 и Р _с çíàê ðàâíî0,028.

Адаптировано из Сузуки и др. (1996b), с разрешения.

паразиты штамма ME49, генетический обратно землю (и не MHC гаплотип) мышей C57BL / 6 была ответственна за устойчивость этих мышей к рекомбинантным типа I / III, штаммы, выделенные в Минас Жерайс регионе Бразилии. Эти результаты инди-Cate, что МНС гаплотип «б» является одним из основных установ-Nant восприимчивости к образованию кист и

токсоплазматический энцефалит индуцированного во время инфекции с типом II, но не с типом I / III штаммы Т. гондия (Фукс и др., 2003).

Для мышей с одинаковым генетическим фоном, различные клональные виды паразитов, не могут вызывать тот же иммунный ответ. Например, в C3H. Ld мыши, CD8+ цитолитический Т-клетки могут лизировать мишени

Таблица 23.6A Ассоциация Ген DQ3 с наличием гидроцефалии у детей с врожденным токсоплазмозом и их матерями

						Матери детей с
			Дети с токсоплазмозом	токсоплазмоз

	НАС		Без	С	Без	С
	Население	гидроцефалия	гидроцефалия	гидроцефалия	гидроцефалия

Количество в группе	232^a
частота Gene	0,487^a	0,444	0,783^б	0,537	0,762^с

^aИсточник Литература [Darke и Dyer, 1993].

^бРазличия между генными DQ3 частотами младенцев с и без гидроцефалии (P <0,02) и младенцев с гидроцефалией и населением США (P < 0.02) были значительными.

^сРазница между генными DQ3 частотами матерей младенцев с и без гидроцефалии не была значимой (Р> 0,05), но разница между матерями детей с гидроцефалией и населением США была статистически значимой (p <0,03).

Адаптировано из Мак и соавт. (1999), с разрешения.

Таблица 23.6B Меньше, чем ожидалось DQ3 + / DQ3 + (гомозиготные) детей с гидроцефалией

		Наблюдаемый	Наблюдаемый	Наблюдаемый	ожидаемый	ожидаемый	ожидаемый	хи-квадрат
группа	N	DQ3 + / +	DQ3 + /-	DQ3-/-	DQ3 + /+	DQ3 + /-	DQ3-/-	Всего

Дети с гидроцефалией					4,35	11,30	7,35	3,97^a
Матери детей с					4,30	10,40	6,30	1,31
гидроцефалия
Дети без гидроцефалии					2,69	16,62	25,69	0,31
Матери детей, оставшихся без					4,12	17,76	19,12	0,008
гидроцефалия

^aПримечание: Среди детей с гидроцефалией, было меньше, чем ожидалось DQ3 + /+, т.е. DQ3 гомозиготы (χ² знак равно 3,97, Р < 0.04), в то время как различия для других групп не были значимыми (Р> 0,05).

Адаптировано из Мак и соавт. (1999), с разрешения.

ВЛИЯНИЕ паразит ДЕФОРМАЦИЙ НА РЕАКЦИИ И ИММУННОЙ БОЛЕЗНИ