Понятие о наслед болнзнях

Любой вид патологии (инфекции, ожоги, травмы) имеет свои закономерности клинического проявления, в основе которого ле­жит взаимодействие повреждающего фактора с организмом. Зна­ние этих закономерностей помогает врачу в диагностике заболева­ний и лечении больных. Наследственная патология, несмотря на огромное нозологическое многообразие, имеет специфические чер­ты, которые необходимо знать врачу в качестве ориентиров в диаг­ностических поисках.

В основе клинических проявлений наследственной патологии лежат генетические закономерности действия и взаимодействия генов. Ниже изложены общие признаки наследственных болезней, позволяющие врачу заподозрить роль наследственных факторов в этиологии и патогенезе заболевания.

Семейный характер заболевания. Если врач при обследовании больного получает сведения о сходных случаях заболевания в се­мье, то это прямо указывает на их возможную наследственную при­роду. При семейных случаях заболевания необходим второй этап обследования больного, направленный на дифференциальную ди­агностику наследственной болезни. В то же время заболевание только у одного члена родословной не исключает наследственного харак­тера болезни, поскольку заболевание может быть результатом но­вой доминантной мутации у одного из родителей или гетерозигот­ное™ обоих родителей по рецессивной болезни (сегрегация мутантного фенотипа).

Хроническое прогредиентное рецидивирующее течение. Наследствен­ные болезни, начинающиеся в любом возрасте, имеют хроническое течение с прогредиентной клинической картиной.

Приведем несколько примеров. Хроническая пневмония с брон-хоэктазами формируется у детей с легочной формой муковисцидо-за Длительные расстройства пищеварения возникают при целиа-кии (синоним: глютеновая энтеропатия), кишечной форме муковисцидоза, дисахаридазной недостаточности. Дети с миодист-рофией Дюшенна постепенно теряют двигательную активность из-за атрофии мышц. В связи с прогредиентным течением эту болезнь называют прогрессирующей мышечной дистрофией.

Многие новые формы наследственных болезней были открыты при обследовании людей с хронической патологией.

Хронический процесс при наследственных болезнях развивается в результате постоянного действия мутантного гена. Хронизация и про-гредиентность одного и того же заболевания по-разному выражены у разных больных, что объясняется взаимодействием генов (генотип каж­дого человека индивидуален). Рецидивирующее течение наследствен­ных болезней обусловлено и генетическими, и средовыми факторами. К генетическим причинам относятся особенности функционирова­ния генов у больного, т.е. регуляция их активности в установленных генотипом пределах. Средовые факторы — это и осложнения основ­ного патологического процесса (активация микробного фактора, на­рушение питания), и дополнительные повреждающие воздействия (охлаждение, инфекции, стрессы).

Специфические симптомы наследственных болезней. Редко встре­чающиеся специфические симптомы или их сочетания дают основа­ние думать о наследственной природе заболевания. Например, вы­вих или подвывих хрусталика глаза характерен для синдромов Марфана, Вейля—Марчезани и гомоцистинурии. Голубые склеры бывают при несовершенном остеогенезе и некоторых других болез­нях соединительной ткани. При алкаптонурии моча на пеленках тем­неет. От больных фенилкетонурией исходит мышиный запах. При кровоточивости можно ду­мать о болезни фон Вил-лебранда или о гемофи­лии. Грубые черты лица имеют больные с мукопо-лисахаридозами (рис. 3.1). Астеническое телосложение с деформированной груд­ной клеткой встречается при синдроме Марфана (рис. 3.2). Непропорцио­нальные конечности и туло­вище, низкий рост, своеоб­разный лицевой череп говорят об ахондроплазии (рис. 3.3). Право-, левое- Рис. 3.1. Грубые черты лица у мальчика с торонняя асимметрия раз- мукополисахаридозом (синдром Гунтера).

меров лица и конечностей позволяет предполагать наследственную гемигипертрофию (рис. 3.4).

Множественные патологические изменения органов и систем. Пер­вичное вовлечение в патологический процесс многих органов или даже систем позволяет думать о наследственной причине заболева­ния. Большинство мутантных генов, вызывающих наследственные болезни, дают плейотропный эффект, в результате чего в процесс вовлекаются многие органы.

Плейотропное действие гена (плейотропия — влияние одного гена на формирование нескольких признаков) — универсальная генети­ческая закономерность, имеющая прямое отношение к клиничес­ким проявлениям наследственной патологии. Хорошо известно, что любая моногенно детерминируемая наследственная болезнь всегда проявляется не отдельным симптомом, а специфическим сочетани­ем или комплексом нарушений разных органов и систем. С клини-ко-генетической точки зрения необходимо различать первичную и вторичную плейотропию.

Важность концепции плейотропии для медицинской генетики не раз пересматривалась. Первоначальное мнение, что все аспекты фе­нотипа и, следовательно, все проявления менделирующего синдро­ма зависят от одной функции (или дисфункции) мутантного аллеля, постоянно подкреплялось доказательствами. Однако восприятие важ­ности плейотропии постепенно уменьшалось, особенно в 40-х годах, когда была сформулирована гипотеза «один ген — один фермент». Исследования на млекопитающих и наблюдение за больными с на­следственными нарушениями соединительной ткани поддерживают мнение, что генной плейотропии, вероятно, не существует. Однако отказ от понятия плейотропии был бы преждевременным. С меди­ко-генетической точки зрения концепция о существовании плейот­ропии правомерна и в некоторых случаях помогает уяснить взаимо­связь клинических симптомов болезней.

Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механиз­мами действия мутантного белка или фермента — первичных про­дуктов мутантных аллелей. Для иллюстрации этого положения при­ведем несколько примеров.

Мутантные аллели нескольких генов, контролирующих синтез коллагена и фибриллина, приводят к нарушению свойств волокни­стой соединительной ткани. Поскольку соединительная ткань — основа всех органов и тканей, становятся понятными множественные влияния этих мутаций на клиническую картину (фенотип) при таких наследственных болезнях соединительной ткани, как, напри­мер, синдромы Элерса—Данло, Марфана: нарушения строения со­судистой стенки (особенно аорты), подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана, гиперрастяжимость кожи, гиперподвижность суставов и т.д.

При фенилкетонурии нарушается обмен фенилаланина, в ре­зультате чего в организме не синтезируется тирозин. Вследствие этого уменьшается или прекращается образование меланина, что ведет к гипопигментации кожи, волос и радужки. Патологические метаболиты (фенилпировиноградная кислота и др.) нарушают про­цессы развития и функционирования нервной системы (повышен­ная возбудимость, тремор, судорожные припадки, умственная от­сталость). В основе всех этих очень разнородных симптомов лежит первичный эффект недостаточности (или отсутствия) активности фенилал анингидроксилазы.

Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями первичных патологических процессов. Например, при талассемии утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром — результат вторич­ных процессов, возникающих в связи с усиленным кроветворени­ем и гемосидерозом паренхиматозных органов.

Муковисцидоз обусловлен ошибкой в синтезе трансмембранно­го белка, обеспечивающего ионный транспорт в клетках. Наруше­ние ионного транспорта натрия и хлора ведет к образованию гус­той слизи в бронхах и в экзокринной части поджелудочной железы. За этим следуют вторичные легочные инфекции и нарушения пе­реваривания пищи. И то и другое относится к вторичным плейот-ропным эффектам.

Таким образом, плейотропное действие генов обусловливает одну из особенностей клинического проявления наследственных болез­ней — вовлеченность в патологический процесс многих органов и систем. Этот важный обобщенный диагностический признак на­следственной патологии должен служить ориентиром для врача.

Врожденный характер заболевания. И нормальные, и патоло­гические аллели включаются в работу в разные периоды онтоге­неза — от эмбрионального до старческого. Как подчеркивалось выше, врожденность патологических признаков не всегда свиде­тельствует о наследственной природе заболевания. Однако не менее 25% всех форм генных наследственных болезней и почти все хромосомные болезни начинают формироваться внутриутроб­но. Если ребенок рождается с комплексом патологических признаков, то болезнь считают врожденной. Примером врожденных наследственных болезней являются хромосомные синдромы, ахон-дроплазия, ихтиоз, Х-сцепленная гидроцефалия, аутосомно-ре-цессивная микроцефалия и др. Примером врожденных, но не­наследственных болезней являются краснушный, талидомидный, сифилитический, алкогольный, гидантоиновый и некоторые дру­гие синдромы, этиология которых устанавливается при целенап­равленном сборе анамнеза, относящегося к первым неделям бе­ременности.

Врожденными нередко бывают наследственные болезни обмена веществ. Настроить врача на диагностику биохимическими или молекулярно-генетическими методами у младенцев должны рвота, отказ от пищи, судороги, гипервентиляция, летаргия, кома, желту­ха, гипертермия, измененный тонус мышц.

Резистентность к наиболее распространенным методам терапии. Одна из особенностей наследственных болезней — устойчивость к терапии, хотя и не абсолютная. Это вполне понятно, потому что «исправить» первичные звенья, даже если известен первичный про­дукт мутантного гена, далеко не всегда удается (мукополисахаридо-зы, миодистрофия Дюшенна, нейрофиброматоз).

Естественно, что толерантность к терапии свойственна не всем бо­лезням. Если расшифрованы ключевые звенья патогенеза, то разраба­тываются и успешные методы лечения. Некоторые заболевания из груп­пы устойчивых к терапии переходят в группу поддающихся терапии (гепатолентикулярная дегенерация, целиакия, муковисцидоз).

Поражение затылочной доли. как области, связанной с фун­кцией зрения, вызывает зрительные расстройства. Очаги в облас­ти fissurae calcarinae, расположенной на внутренней поверхности затылочной доли, вызывают выпадение противоположных полей зрения обоих глаз, что влечет за собой следующие расстройства.

Одноименная гемианопсия. Если поражена не вся область зри­тельного проекционного поля, а только территория, расположен­ная выше sulci calcarini — cuneus, то возникает не полная, а лишь квадрантная гемианопсия противоположных.нижних квадрантов: в равной мере при поражении gyrus lingualis (ниже sulci calcarini) выпадают поля противоположных верхних квадрантов. Еще ме­нее значительные очаги могут вызывать дефекты в виде островков в противоположных полях зрения, называемые скотомами. Ско­томы обнаруживаются в обоих полях зрения и в одноименных квадрантах. В зависимости от степени поражения может возни­кать не гемианопсия, а гемиамблиопия — понижение зрения в противоположных полях. Одним из ранних симптомов пораже­ния зрительного анализатора является выпадение цветовых ощу­щений в противоположных полях зрения; поэтому существенным иногда является исследование поля зрения не только на белый, но и на синий и красный цвета. При прогрессирующей гемианоп-сии дольше всего удерживается в "слепнущих" полях зрения светоощущение и восприятие движения предметов. Даже при обшир­ных двусторонних поражениях областей sulci calcarini редко на­ступает полная слепота, обычно сохраняется так называемое цен­тральное, или макулярное, поле зрения обоих глаз.

При процессах, возникающих на широких территориях заты­лочных полей, в частности с поражением наружной поверхности левой затылочной доли (у правшей), может наблюдаться следую­щее явление.

Зрительная агнозия: больной не является слепым, он все видит, обходит препятствия, но теряет способность узнавать предметы по их виду. При ощупывании предмета он, как слепой, легко уз­нает их (через посредство стереогностического чувства). В тяже­лых случаях ориентировка больного в окружающем крайне за­труднена: мир представляется ему наполненным рядом незнако­мых предметов с неизвестным назначением и применением. Слу­чаи столь резко выраженной зрительной агнозии крайне редки. По-видимому, для возникновения такого расстройства недоста­точно поражения одной левой затылочной доли, но необходимо одновременное выпадение функции и симметрично расположен­ного поля в другой затылочной доле. Случаи частичной зритель­ной агнозии встречаются несколько чаще, но все же и они дово­льно редки: может быть агнозия только на цвета, может быть не­узнавание лиц (больной не различает знакомых от незнакомых), домов на хорошо известной улице и т. д.

Понятно, что вместе со зрительной агнозией развивается и неузнавание написанного (письма), т. е. алексия.

Одним из проявлений зрительной агнозии является и так на­зываемая метаморфопсия, когда нарушается правильное узнава­ние очертаний контуров предметов: последние представляются исковерканными, изломанными, неправильными.

В возникновении такого рода расстройств имеет значение на­рушение связей затылочной области с височной, имеющей отно­шение к восприятию и оценке пространственных отношений (кор­ковый отдел вестибулярного анализатора).

К явлениям раздражения, которые могут наблюдаться при про­цессах в затылочной доле, относятся следующие.

Зрительные галлюцинации: при раздражении проекционного зрительного поля в области sulci calcarini возникают "простые" галлюцинации (фотомы), т. е. световые, иногда цветовые явления в виде искр, пламени, теней и т. д. Раздражение наружной по­верхности затылочной доли дает "сложные" галлюцинации в виде фигур, предметов, иногда движущихся, часто извращенных и ус-

Поражение теменной доли. вызывает главным образом чув­ствительные расстройства. Рассмотрим сначала симптомы, воз­никающие в равной мере при поражении того' или другого полу­шария.

Астереогнозия является результатом поражения как задней цен­тральной извилины, так и области, расположенной кзади от нее. Чистая форма астереогноза наблюдается сравнительно редко; если

сохранена функция чувствительного проекционного поля (задней центральной извилины), то больной, ощупывая взятый в проти­воположную очагу руку предмет, может ощутить и описать от­дельные свойства его (вес, форму, величину, особенности поверх­ности, температуру), но не может создать общий суммированный чувствительный образ предмета и осуществить его "гнозию", "уз­нать" его. Оценка предмета останется такой, какой она была бы, если бы ощупывалась совершенно незнакомая вещь. В противо­положность этой "чистой" форме астереогнозии, неузнавание предмета при поражении задней центральной извилины будет полным: из-за утраты всех видов чувствительности даже отдель­ные свойства и качества предмета не могут быть установлены.

Более редкой формой агнозии является аутотопоагнозия, или неузна­вание частей собственного тела, искаженное восприятие его. При ауто-топоагнозии возникают своеобразные нарушения представлений о со­бственном теле: больной путает правую сторону с левой, ощущает урод­ливые соотношения отдельных частей тела (например, кисть кажется ему непосредственным продолжением плеча, я не предплечья), ощущает на­личие третьей руки или ноги; путает последовательность пальцев и т. д. Ощущение наличия ложных конечностей и лишних частей тола носит наименование псевдомёлш (П.А. Останков — В.М. Бехтерев). В возни­кновении этих своеобразных расстройств имеет значение не только, а может быть, и не столько поражение коры теменной доли (главным об­разом, области межтеменной борозды, sulci interparietalis), сколько свя­зей теменной области коры со зрительным бугром. Аутотопоагнозия мо­жет возникать, по-видимому, при поражении как левой, так и правой теменных долей.

Аутотопоагнозия нередко сочетается с анозогнозией, при которой наблюдается отсутствие сознания своего дефекта, чаще всего — парали­ча. Больной утверждает, что он двигает парализованными конечностями, описывает, как он их поднял, согнул и т. д. Анозогнозия является резуль­татом поражения правой теменной доли и наблюдается только при ле­восторонних гемиплегиях (у правшей). Как аутотопоагнозия, так и ано­зогнозия возникают на фоне глубоких нарушений суставно-мышечного чувства, паралича и известной деградации личности.

Одним из расстройств, возникающих при поражении коры ле­вой теменной доли, является апраксия. Как уже было указано, наиболее отчетливые формы апраксии возникают при поражени­ях в. области краевой извилины — gyrus supramarginalis, вернее, при более глубоком расположении очага в белом веществе, под ней: больной теряет способность производить сложные целенап­равленные действия при отсутствии параличей и полной сохран­ности элементарных движений. В случаях резко выраженной апраксии человек становится совершенно беспомощным, теряя на­выки привычных действий и способы пользования предметами. Так, больной не может самостоятельно одеться, застегнуться; пу­тает последовательность действий, не доводит их до конца, бес­помощен в обращении с тем или иным предметом или инстру­ментом и т. д. Поведение человека может расстраиваться до такой степени, что больной производит впечатление слабоумного. При апраксии либо вовсе теряются навыки "плана" движений, по ко­торому развертывается сложное действие, либо этот план только нарушается, в силу чего путается последовательность отдельных движений. Наряду с другими сложными действиями, могут утра­чиваться навыки и символических движений: отдание воинского приветствия, жест угрозы пальцем и т. д.

При очагах в области gyrus supramarginalis левого полушария (у прав­шей) апраксия возникает в обеих руках; если в процесс вовлечена и пе­редняя центральная извилина, то апраксия наблюдается в левой руке при правосторонней гемиплегии. В редких случаях, при поражении мозолис­того тела, может возникать изолированная апраксия в левой руке.

При поражении угловой извилины — gyrus angularis — в левой теменной доле у правшей (и в правой у левшей) наблюдается, лщ-сия. — утрата способности расшифровки письменных знаков — понимания написанного. Одновременно расстраивается и способ­ность письма. Больной обычно не обнаруживает полной аграфии, как при поражении второй лобной извилины, но делает ряд оши­бок в письме, неправильно пишет слова, часто и буквы — вплоть до полной бессмысленности написанного. Алексия является од­ним из видов зрительной агнозии.

Кроме симптомов выпадения функций, при поражении темен­ных долей могут наблюдаться и симптомы раздражения. В этих случаях возникают чувствительные феномены, о которых будет сказано ниже.

Состояние сознания. Различают следующие виды сознания: ясное и расстройства сознания, связанные с его угнетением - ступор, сопор, кома, так и возбуждением - бред, галлюцинации. У больных чаще встречается ясное сознание. Больной при этом полностью ори­ентируется в обстановке, четко отвечает на вопросы.

Ступор (stupor) - состояние оглушения, когда больной плохо ориентируется в окружающей обстановке, вяло и с запозданием отве­чает на вопросы. Подобное состояние наблюдается при контузиях, некоторых отравлениях.

Сопор (sopor) - состояние спячки. Если больного вывести из этого состояния, он может отвечать на вопросы, затем вновь впадет в глубокий сон. Рефлексы сохранены. Подобное состояние может на­блюдаться при инфекционных заболеваниях, в начальной стадии уре­мии.

Кома (coma) - бессознательное состояние, характеризующееся полным отсутствием реакции на внешние раздражители, отсутствием рефлексов и расстройством жизненно важных функций. Кома встре­чается при кровоизлиянии в мозг, сахарном диабете, тяжелых пораже­ниях печени, при почечной недостаточности и при отравлениях раз­личными ядами, в том числе алкоголем.

Бред (delirium) - это объективно должное, не соответствующее действительности, абсолютно некорригируемое суждение при разубе­ждении и разъяснении. При буйном бреде больные крайне возбужде­ны, вскакивают с постели, куда-то бегут, у них возникают галлюцина­ции. Бывает при алкогольном опьянении, при пневмонии, особенно у алкоголиков, при различных психических заболеваниях.

Типы наследования

Цель генеалогического анализа — установление генетических за­кономерностей.

Первая задача при анализе родословной — установление наслед­ственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько раз, то можно думать о его наследственной природе, но прежде всего надо исключить возмож­ность фенокопии. Например, если патогенный фактор действовал на женщину во время всех беременностей, то могут родиться не­сколько детей с врожденными пороками. Другой пример: одни и те же профессиональные вредности или внешние факторы могут вы­зывать сходные заболевания у членов одной семьи. Если исключает­ся действие сходных внешних факторов (для разных поколений оно исключается с большей вероятностью), то говорят о наследственном характере болезни. С помощью генеалогического метода были от­крыты многие наследственные болезни.

После того как будет обнаружен наследственный характер при­знака (болезни), необходимо установить тип наследования. Для этого используют принципы генетического анализа и различные статис­тические методы обработки данных не из одной, а из многих ро­дословных, что является уже исследовательской задачей.

Нетрудно понять, что в большинстве случаев простое отношение числа больных детей к числу здоровых даст неправильное представле­ние о типе наследования, потому что, например, при рецессивном заболевании в поле зрения врача не попадают семьи-носители, в ко­торых родились только здоровые дети. Теоретически можно предста­вить полное выявление супружеских пар, гетерозигот по патологичес­кому гену, в том числе имеющих здоровых детей. Практически регистрация всегда начинается от больного потомка. В таком случае невыявленные семьи составляют, например, при одном ребенке и доминантном типе наследования 1/2, а при рецессивном — 3/4. Долю невыявленных гетерозиготных семей можно определить для любого числа детей при различных типах наследования. Следовательно, в рас­четы отношения числа больных и здоровых детей нужно вводить по­правки на долю невыявленных семей.

Освоение методов количественной оценки сегрегации (расщепле­ния) болезней или дискретных менделирующих признаков в потом­стве требует специальной подготовки. Здесь они излагаться не будут.

Определение типа наследования в конкретной родословной — всегда серьезная генетическая задача, хотя на первый взгляд она может показаться довольно легкой. Для решения генетических за­дач по анализу родословных врач должен иметь специальную под­готовку. Если необходим углубленный клинико-генеалогический анализ, то врач общей практики направляет семью в медико-гене­тическую консультацию к врачу-генетику. Вместе с тем врачу об­щей практики надо знать основные критерии разных типов насле­дования, которые приводятся ниже.