Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования

При таком типе наследования для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Большин­ство болезней этого типа вызывают такие патологические состоя-

Семиотика и клиническая диагностика наследственной патологии ♦ 117

ния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью и в боль­шинстве случаев не влияют на способность иметь потомство. Ро­дословные таких лиц, особенно описанные в прошлом, когда в бра­ках было много детей, дали возможность установить типичные признаки аутосомно-доминантных форм наследственной патоло­гии (рис. 3.60).

1. Болезнь встречается в каждом поколении родословной, что на­зывают передачей болезни по вертикали.

2. Соотношение больных и здоровых приближается к 1: 1.

3. Нормальные дети больных родителей имеют своих нормальных детей.

4. Число больных мальчиков и девочек равное.

5. Больные мужчины и женщины с равной вероятностью передают болезнь своим дочерям и сыновьям.

6. Чем больше болезнь отражается на репродукции, тем больше доля спорадических случаев (новые мутации).

7. Гомозиготы могут рождаться от двух больных родителей. Болезнь у них протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот. Доминантно наследуемые состояния имеют полиморфные кли­нические проявления не только в разных семьях, но и у членов одной семьи. Например, при нейрофиброматозе у одних больных в семье могут быть множественные нейрофибромы, а у других- — лишь единичные кожные проявления. Особенность ряда доминантных болезней — высокая вариабельность сроков начала болезни даже в пределах одной семьи. Наглядным примером служит хорея Гентин-гтона. Распределение больных по возрасту начала болезни описывается нормальным распределением со средним значением 38-40 лет.

При тяжелых заболеваниях, когда у больных снижена возмож­ность иметь потомство (сниженная фертильность), родословные не являются типичными, так же как и тогда, когда мутация возникает впервые в зародышевых клетках (спорадические случаи).

Наиболее часто встречаются следующие генные болезни с ауто-сомно-доминантным типом наследования: нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена), синдромы Марфана, Элерса—Данло, ахон-дроплазия, несовершенный остеогенез, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования

Заболевания с Данным типом наследования проявляются только у гомозигот. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отли­чаются от здоровых людей с двумя нормальными аллелями (рис. 3.61).

При редких аутосомно-рецессивных заболеваниях обычно отме­чают следующее:

1. Родители обычно клинически здоровы.

2. Чем больше детей в семье, тем чаще бывает более одного больно­го ребенка.

3. Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще ро­дители больного ребенка являются кровными родственниками.

4. Если больны оба супруга, то все дети будут больными.

5. В браке больного со здоровым рождаются нормальные дети (если здоровый не гетерозиготен).

6. В браке больного с носителем мутантного аллеля рождается 50% больных детей, что имитирует доминантный тип наследования (псевдодоминирование).

7. Оба пола поражаются одинаково.

Браки, в которых оба родителя гетерозиготны, встречаются наи­более часто. Сегрегация потомства соответствует менделевскому соотношению 1 (здоровый): 2 (гетерозиготы): 1 (больной). Риск появления больного ребенка в таком браке составляет 25%. Мало-детность современных семей затрудняет установление рецессив­ного типа наследования болезни. Однако если родители ребенка являются родственниками, то имеется высокая вероятность ауто-сомно-рецессивного заболевания. Браки двух гомозиготных лю­дей очень редки. Естественно, что все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. В тех семьях, где у больных родителей (например, альбиносов) рождались здоровые дети, та­кое несоответствие объясняется мутациями в разных генах. Такие дети являются двойными гетерозиготами, их называют- компаунд-гетерозиготами.

Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) в ос­новном кровнородственные.

Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным ти­пом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галак-тоземия, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Уилсона—Ко­новалова), адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.

Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования

Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Унаследовав от одного из родителей патологический аллель, женщина явля­ется гетерозиготой, а мужчина — гемизиготой. Основные харак­теристики родословных при этом типе наследования следующие.

1. Поражаются и мужчины, и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин.

2. Больные женщины передают патологический аллель в среднем 50% сыновей и 50% дочерей.

3. Больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям, поскольку они получают от отца Y-хромосому.

4. В среднем женщины (они гетерозиготны) болеют менее тяжело, чем мужчины (они гемизиготны). Болезнь более вариабельна по клиническим проявлениям у гетерозиготных женщин.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуется витамин D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). Если бо­лезнь тяжелая и детальна у гемизигот (синдром недержания пиг­мента, ротолицепалыдевой синдром, синдром Гольтца—Горлина), то все мальчики погибают. Больными бывают только девочки.