При таком типе наследования для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Большинство болезней этого типа вызывают такие патологические состоя-
Семиотика и клиническая диагностика наследственной патологии ♦ 117
ния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью и в большинстве случаев не влияют на способность иметь потомство. Родословные таких лиц, особенно описанные в прошлом, когда в браках было много детей, дали возможность установить типичные признаки аутосомно-доминантных форм наследственной патологии (рис. 3.60).
1. Болезнь встречается в каждом поколении родословной, что называют передачей болезни по вертикали.
2. Соотношение больных и здоровых приближается к 1: 1.
3. Нормальные дети больных родителей имеют своих нормальных детей.
4. Число больных мальчиков и девочек равное.
5. Больные мужчины и женщины с равной вероятностью передают болезнь своим дочерям и сыновьям.
6. Чем больше болезнь отражается на репродукции, тем больше доля спорадических случаев (новые мутации).
7. Гомозиготы могут рождаться от двух больных родителей. Болезнь у них протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот. Доминантно наследуемые состояния имеют полиморфные клинические проявления не только в разных семьях, но и у членов одной семьи. Например, при нейрофиброматозе у одних больных в семье могут быть множественные нейрофибромы, а у других- — лишь единичные кожные проявления. Особенность ряда доминантных болезней — высокая вариабельность сроков начала болезни даже в пределах одной семьи. Наглядным примером служит хорея Гентин-гтона. Распределение больных по возрасту начала болезни описывается нормальным распределением со средним значением 38-40 лет.
При тяжелых заболеваниях, когда у больных снижена возможность иметь потомство (сниженная фертильность), родословные не являются типичными, так же как и тогда, когда мутация возникает впервые в зародышевых клетках (спорадические случаи).
Наиболее часто встречаются следующие генные болезни с ауто-сомно-доминантным типом наследования: нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена), синдромы Марфана, Элерса—Данло, ахон-дроплазия, несовершенный остеогенез, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона.
Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования
Заболевания с Данным типом наследования проявляются только у гомозигот. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых людей с двумя нормальными аллелями (рис. 3.61).
При редких аутосомно-рецессивных заболеваниях обычно отмечают следующее:
1. Родители обычно клинически здоровы.
2. Чем больше детей в семье, тем чаще бывает более одного больного ребенка.
3. Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребенка являются кровными родственниками.
4. Если больны оба супруга, то все дети будут больными.
5. В браке больного со здоровым рождаются нормальные дети (если здоровый не гетерозиготен).
6. В браке больного с носителем мутантного аллеля рождается 50% больных детей, что имитирует доминантный тип наследования (псевдодоминирование).
7. Оба пола поражаются одинаково.
Браки, в которых оба родителя гетерозиготны, встречаются наиболее часто. Сегрегация потомства соответствует менделевскому соотношению 1 (здоровый): 2 (гетерозиготы): 1 (больной). Риск появления больного ребенка в таком браке составляет 25%. Мало-детность современных семей затрудняет установление рецессивного типа наследования болезни. Однако если родители ребенка являются родственниками, то имеется высокая вероятность ауто-сомно-рецессивного заболевания. Браки двух гомозиготных людей очень редки. Естественно, что все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. В тех семьях, где у больных родителей (например, альбиносов) рождались здоровые дети, такое несоответствие объясняется мутациями в разных генах. Такие дети являются двойными гетерозиготами, их называют- компаунд-гетерозиготами.
Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) в основном кровнородственные.
Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галак-тоземия, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Уилсона—Коновалова), адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.
Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования
Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Унаследовав от одного из родителей патологический аллель, женщина является гетерозиготой, а мужчина — гемизиготой. Основные характеристики родословных при этом типе наследования следующие.
1. Поражаются и мужчины, и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин.
2. Больные женщины передают патологический аллель в среднем 50% сыновей и 50% дочерей.
3. Больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям, поскольку они получают от отца Y-хромосому.
4. В среднем женщины (они гетерозиготны) болеют менее тяжело, чем мужчины (они гемизиготны). Болезнь более вариабельна по клиническим проявлениям у гетерозиготных женщин.
По Х-сцепленному доминантному типу наследуется витамин D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). Если болезнь тяжелая и детальна у гемизигот (синдром недержания пигмента, ротолицепалыдевой синдром, синдром Гольтца—Горлина), то все мальчики погибают. Больными бывают только девочки.